《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：B-MYB (MYBL2): from cell cycle regulator to an oncogenic player
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B-MYB (MYBL2)是MYB家族的一种转录因子，在细胞周期进程、增殖和存活中发挥关键作用。通过DREAM-MMB-FOXM1网络，B-MYB协调有丝分裂和胞质分裂所需基因（G2/M基因）的表达，而S期DNA复制所需基因则由E2F-DP复合物调控。B-MY
B-MYB (MYBL2)是MYB家族的一种转录因子，在细胞周期进程、增殖和存活中发挥关键作用。通过DREAM-MMB-FOXM1网络，B-MYB协调有丝分裂和胞质分裂所需基因（G2/M基因）的表达，而S期DNA复制所需基因则由E2F-DP复合物调控。B-MYB最初被确定为正常细胞周期过程的调控因子，现已成为多种癌症类型中的关键致癌驱动因子。本综述阐述了B-MYB的生理作用、其致癌激活的机制，以及其在肿瘤发生中的贡献和作为预后生物标志物及潜在治疗靶点的临床相关性。由基因扩增、转录上调或翻译后修饰驱动的B-MYB异常激活，被报道为侵袭性癌症的反复特征。B-MYB过表达的后果，包括不受控制的增殖、基因组不稳定、凋亡逃逸、上皮-间质转化、治疗抵抗和代谢重编程，进一步强调B-MYB是一个核心致癌驱动因子。临床上，B-MYB过表达与多种恶性肿瘤的不良预后、疾病晚期和化疗耐药相关。因此，研究人员旨在强调B-MYB在生理和癌症机制中的生物学作用，以及越来越多的证据将其确立为疾病生物标志物和潜在治疗靶点。虽然以前的综述已经涉及B-MYB生物学的孤立方面，本综述提供了近期机制进展（A-MYB/B-MYB功能冗余和YAP/TAZ-TEAD串扰）以及B-MYB启动子处非经典DNA结构的治疗潜力的全面和最新整合。研究人员进一步回顾了当前靶向B-MYB的趋势和方法，并概述了未来治疗研究的新视角。
1. 引言
癌症是多步骤过程，源于正常遗传和表观遗传程序的破坏，其中细胞增殖和存活的关键调控因子被劫持以驱动恶性转化。原癌基因编码在正常生理中具有重要功能的蛋白质，但突变、基因扩增或表达失调可将其转变为赋予失控生长和生存优势的癌基因。转录因子（TF）作为原癌基因的一个重要亚类，通过结合DNA和招募共调节复合物来协调基因表达程序，约占已鉴定癌基因的20%。然而，TF依赖灵活无序区域进行DNA和蛋白质相互作用，难以用小分子抑制，因此常被视为“不可成药”。B-MYB作为MYB转录因子家族成员，是正常细胞周期进程所必需的，其过表达或失调时可发挥癌基因功能。
2. MYB转录因子家族：聚焦B-MYB
脊椎动物MYB家族包括c-MYB（MYB）、A-MYB（MYBL1）和B-MYB（MYBL2），由高度保守的基因家族编码。从系统发育和功能角度看，无脊椎动物通常只有一个类似脊椎动物B-MYB的基因，提示B-MYB是家族中最古老的成员。人B-MYB基因（MYBL2）位于染色体20q13.12，包含14个外显子和13个内含子，编码704个氨基酸（约93 kDa）。MYB蛋白具有三个主要区域：保守的N端DNA结合域（DBD），含三个色氨酸富集串联重复（R1、R2、R3）并形成螺旋-转角-螺旋（HTH）结构；中央酸性反式激活域（TAD）；C端负调控域（NRD），含七肽亮氨酸拉链基序。MYB蛋白通过典型MYB结合序列（MBS，YAAC[G/T]G）结合DNA，高分辨率分析也显示其可结合CCGTT序列。B-MYB通过MMB多蛋白复合物发挥细胞周期核心调控作用，小鼠遗传研究显示B-MYB完全缺失导致早期胚胎致死，表明其对发育和基因组完整性至关重要。但B-MYB的扩增和激活与多种癌症相关，其过表达与侵袭性肿瘤行为、治疗抵抗和不良预后一致相关。
3. B-MYB的分子机制和调控网络
B-MYB的转录受RB-E2F通路和DREAM复合物严密调控。在静止期（G0）或早期G1期，DREAM复合物（由二聚化伴侣蛋白DP1-3、RB样蛋白p130/p107、抑制性E2F4/5和MuvB核心组成）结合E2F位点和细胞周期同源区（CHR）抑制B-MYB转录。细胞周期进入时，DYRK1A介导的LIN52磷酸化丢失，导致DREAM解体，激活型E2F（E2F1-3）取代抑制型E2F，驱动B-MYB转录激活。B-MYB活性还受microRNA（如miR-29、miR-30、miR-34、miR-143、miR-365）的转录后调控，以及磷酸化、乙酰化和泛素化等翻译后修饰的调节。
在S期，B-MYB与MuvB核心形成B-MYB/MuvB（MMB）复合物，启动晚期细胞周期基因转录；在S期后期，B-MYB招募FOXM1形成MMB-FOXM1复合物，驱动G2/M期进程所需基因表达。MMB和MMB-FOXM1复合物的启动子靶向主要由CHR元件决定，由MuvB亚基LIN54直接识别。B-MYB和FOXM1通过非序列特异性接触稳定MuvB在CHR元件上的结合，直接DNA结合可能仅起辅助作用。该轴属于更广泛的双波转录程序：早期波由E2F-DP复合物驱动G1/S期DNA复制基因，晚期波由MMB/FOXM1轴激活有丝分裂和胞质分裂基因。高置信度直接靶基因包括CCNB1、CCNA2、CDK1、PLK1、AURKB、KIF23、PRC1、CEP55和UBE2C。此外，MMB复合物与Hippo通路效应因子YAP/TAZ存在功能交互：YAP被TEAD转录因子招募至远端增强子，通过染色质环与CHR启动子互作，增强B-MYB介导的有丝分裂基因激活。
4. B-MYB在癌症中的失调
B-MYB在多种恶性肿瘤中频繁上调，机制包括基因扩增、转录后和翻译后修饰、microRNA失调及表观遗传控制。
4.1 B-MYB驱动肿瘤发生的机制和影响
4.1.1 促进肿瘤发生的机制
基因扩增是B-MYB上调的常见原因，尤其是染色体20q13拷贝数增加。此外，MYCN等致癌驱动因子可转录激活B-MYB，形成正反馈环。转录后和表观遗传调节涉及miR-29、miR-30、miR-34a等miRNA家族的沉默，解除对B-MYB的抑制；DNA甲基化和组蛋白修饰也影响启动子可及性。翻译后稳定化方面，CDK2-cyclin A等激酶介导的过度磷酸化、Pin1异构酶作用、泛素化受损及乙酰化失调均可延长B-MYB半衰期，导致其持续激活。
4.1.2 B-MYB在肿瘤发生中的生物学效应
细胞周期失调：B-MYB过表达干扰DREAM复合物形成，促进CCNA2、CCNB1、CDK1、PLK1和AURKB等基因经MMB-FOXM1级联持续表达，加速增殖并削弱检查点控制。MAPK和PI3K/AKT等有丝分裂信号通过RB/E2F轴汇聚于B-MYB，形成正反馈环。
基因组不稳定：B-MYB参与有丝分裂纺锤体组织、中心体功能和DNA修复。B-MYB缺失或过表达均破坏有丝分裂纺锤体，导致非整倍体和全基因组加倍。B-MYB与网格蛋白和细丝蛋白形成MYB-Clafi复合物，其破坏与致癌相关。B-MYB还通过与MRN复合物（MRE11-RAD50-NBS1）互作参与DNA损伤应答。
凋亡抑制：B-MYB直接激活BCL2、CLU和BIRC5（survivin）等促生存基因，并可通过STRAP调节TGF-β和p53信号，抑制凋亡并促进治疗抵抗。
上皮-间质转化（EMT）和转移：B-MYB过表达与E-钙粘蛋白下调及N-钙粘蛋白、波形蛋白、MMP9上调相关，可激活Snail和Smad2/3等EMT相关转录因子，促进肿瘤侵袭和转移。
代谢重编程：在肝细胞癌中，B-MYB转录激活OPA3促进线粒体碎片化和有氧糖酵解；激活IMPDH1促进鸟嘌呤核苷酸从头合成。在前列腺癌中，B-MYB通过mTOR通路调节葡萄糖代谢，MALAT1作为上游调节因子。
4.2 B-MYB作为生物标志物的临床相关性
泛癌分析显示，B-MYB高表达与不良总生存期、无病生存期、组织学分级高、增殖指数高及转移风险增加相关。在乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、肝细胞癌、前列腺癌、膀胱癌、肾透明细胞癌、黑色素瘤、结直肠癌和急性髓系白血病中均观察到B-MYB的预后价值。B-MYB还可作为预测性生物标志物，指导对ATR/CHK1、PLK1、CDK2等靶点的治疗选择。然而，目前多数证据来自体外研究和回顾性临床分析，体内功能验证和前瞻性试验仍缺乏，从机制洞察到临床验证的转化仍面临挑战。
5. B-MYB抑制的治疗方法：现状、趋势和未来方向
目前尚无B-MYB抑制剂获批临床，其“不可成药”特性源于内在无序结构。治疗策略可分为直接和间接两类。
5.1 直接靶向B-MYB
RNA疗法：小干扰RNA（siRNA）和反义寡核苷酸（ASO）可序列特异性沉默B-MYB转录本，在临床前模型中有效抑制肿瘤生长；ASO研究仅有两例报道。诱饵寡核苷酸和聚嘌呤反向Hoogsteen（PPRH）寡核苷酸在其它癌基因中已有应用，但尚未用于B-MYB。CRISPR技术，包括dCas9介导的转录抑制和CRISPR干扰（CRISPRi），以及碱基编辑和先导编辑，均有望靶向B-MYB基因座。非经典DNA结构：B-MYB启动子区存在G-四链体（G4）和i-motif（iM）结构，可用G4配体或CRISPR引导系统稳定/去稳定以调节转录，但尚无iM特异性调节分子。肽类策略：通过模拟LIN9或LIN54结合基序干扰B-MYB-MuvB相互作用，或设计阻断MBS的DNA结合域抑制剂，类似Omomyc靶向MYC的策略。PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）尚未有靶向B-MYB的报道，但可考虑靶向MMB复合物其它组分，如FOXM1。
5.2 通过上游通路抑制间接抑制B-MYB
小分子FOXM1抑制剂FDI-6可同时抑制FOXM1和B-MYB转录程序。B-MYB高表达癌症对ATR/CHK1抑制剂敏感，可利用复制应激实现合成致死。CDK2抑制剂在B-MYB高表达前列腺癌模型中显示显著疗效。然而，B-MYB与A-MYB的功能冗余意味着单独靶向B-MYB可能疗效有限，需同时抑制两个旁系同源物或靶向MMB复合物共享组件。此外，B-MYB在正常细胞中的必需功能可能带来毒性，其核定位也增加了递送障碍。
6. 结论和未来展望
B-MYB已从单纯的细胞周期调控因子被重新认识为连接有丝分裂基因表达、基因组稳定性和癌症进展的核心致癌节点。DREAM-MMB-FOXM1转换及CHR/LIN54介导的启动子靶向机制得到多系统证据支持；B-MYB与A-MYB的功能冗余、非经典DNA结构的体内相关性及可药性仍待阐明。未来优先方向包括：在DREAM-MMB-FOXM1网络中寻找真正可成药的节点；解析B-MYB依赖的肿瘤类型和分子亚群；利用功能基因组学定义区分致癌驱动与增殖副产品的特征；绘制涉及B-MYB的合成致死相互作用；开发标准化生物标志物检测并设计前瞻性生物标志物驱动的临床试验。最终挑战已从机制研究转向临床转化，即将B-MYB的机制认知转化为选择性、可临床应用的干预措施。
