综述：系统性红斑狼疮中的微小RNA：分子网络、通路失调及治疗靶向策略

《Biotechnology Notes》：MicroRNAs in systemic lupus erythematosus: Molecular networks, pathway dysregulation, and therapeutic targeting strategies

　　

系统性红斑狼疮（SLE）是一种复杂的自身免疫性疾病，其特征为免疫失调、慢性炎症及多器官受累。其发病机制涉及多因素，包括遗传、表观遗传及环境因素，这些因素共同导致免疫耐受的丧失。近年来，表观遗传机制受到广泛关注，尤其是微小RNA（miRNA），其作为基因表达的转录后调控因子，在免疫细胞分化与功能中发挥关键作用。新近证据表明，特定miRNA（如miR-146a和miR-155）的表达失调可能促成SLE中异常的免疫应答，包括T细胞和B细胞活性改变及细胞因子产生异常。这些改变与疾病活动度及免疫病理过程相关。此外，循环miRNA已被研究作为潜在的用于诊断和疾病监测的非侵入性生物标志物。高通量技术的进展促进了与SLE相关的miRNA表达谱的鉴定；然而，研究间的异质性及有限的临床验证仍是挑战。尽管基于miRNA的治疗策略正在探索中，其临床应用仍在研究阶段。本综述重点阐述miRNA在SLE发病机制中的作用、其作为生物标志物的潜力及其作为治疗靶点的新兴相关性，同时探讨当前临床转化中的局限性与挑战。

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   引言

系统性红斑狼疮（SLE）是一种可累及全身多器官的慢性自身免疫性疾病。当免疫系统错误攻击自身组织时即发生SLE，导致炎症及部分情况下持久的组织损伤，可广泛累及皮肤、关节、心脏、肺、肾脏、循环血细胞及脑。此外，SLE涉及结缔组织炎症，包括软骨和血管内皮。疾病表现谱广泛，涵盖肾、心、血液、皮肤、胃肠乃至精神障碍。SLE以颧部（蝶形）红斑为特征性表现。SLE复杂的免疫发病机制由多个相互关联的信号通路失调驱动，包括I型干扰素应答、Toll样受体（TLR）激活及异常的T细胞和B细胞信号传导。新近证据表明miRNA在转录后水平调控这些通路中发挥关键作用。miRNA可同时调控关键免疫网络内的多个靶基因，从而成为免疫稳态的关键调控因子。在SLE中，特定miRNA表达改变与炎症信号增强、免疫耐受缺陷及自身抗体持续产生相关。鉴于其精细调控复杂免疫应答的能力，miRNA代表了SLE中表观遗传调控与免疫功能障碍之间的机制联系，凸显其不仅作为生物标志物，也作为治疗干预靶点的潜力。

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   方法学

本综述采用系统性文献检索策略以确保全面识别和覆盖相关研究。检索了PubMed、Scopus和Web of Science电子数据库，时间截至2026年。检索词包括以下关键词组合：系统性红斑狼疮、SLE、微小RNA、miRNA、表观遗传学、生物标志物和治疗靶向。纳入标准包括聚焦于miRNA在SLE发病、诊断或治疗中作用的原始研究、临床研究及相关综述。排除非英文发表或缺乏充分方法学清晰度的研究。基于相关性、研究设计及对主题的贡献对入选研究进行筛选。对证据进行定性综合，并根据功能作用和证据强度对miRNA进行分类。基因集来源于已发表的经实验验证的SLE中miRNA-靶基因相互作用研究。优先纳入多项研究一致报告的基因。使用STRING数据库构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络以探索所鉴定基因间的功能关系。使用基因本体论（GO）和KEGG通路数据库进行功能富集分析，以识别显著富集的生物学过程和通路。miRNA-靶基因相互作用收集自公开数据库，包括miRTarBase（实验验证的相互作用）和TargetScan（预测靶标）。

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   SLE概述

3.1. SLE的病因学

SLE的病因机制尚未完全阐明。环境、激素和遗传等多种易感因素的组合使其更具异质性和复杂性。遗传和表观遗传改变已被认为通过饮食和营养等环境修饰调控狼疮的免疫生物学。

3.2. SLE的免疫发病机制

在免疫学层面，SLE是系统性自身免疫的原型，以持续性免疫失调和慢性炎症为特征。针对自身核抗原的自身抗体产生是SLE的定义性特征。这些自身抗体产生免疫复合物沉积于不同组织，导致炎症和组织损伤。SLE的发病受包括先天性和适应性成分在内的免疫失调级联调控。疾病过程始于遗传、表观遗传、激素和环境因素改变免疫稳态，激活先天免疫系统中的TLR，增加I型干扰素（IFN）的产生。I型IFN作为连接先天性和适应性免疫的中枢枢纽，主要由先天淋巴样细胞（ILCs）产生，直接促进B细胞活化，驱动自身抗体过度产生。此外，ILCs可通过主要组织相容性复合体（MHC）分子向T细胞呈递抗原，激活表达CD40配体（CD40L）的T细胞，CD40L-CD40与B细胞的相互作用进一步放大自身抗体产生。

3.2.1. 基于STRING的蛋白质-蛋白质相互作用网络突出SLE核心免疫通路

使用STRING数据库以最高置信水平构建PPI网络，结果显示免疫相关蛋白间存在显著相互关联，突出SLE的多通路特征。主要簇对应抗原加工与呈递、补体激活、Fc受体介导的免疫复合物处理、共刺激信号及核自身抗原，强调SLE的系统性免疫失调。

3.3. SLE的危险因素

3.3.1. 遗传因素

不同SLE人群的多项遗传学研究已发现多个易感位点。近年来已建立表型与遗传变异之间的关系，为阐明不同疾病表现的独特过程和通路提供了前景。

3.3.2. 环境因素

环境危险因素在SLE的发生和发展中起关键作用。吸烟与SLE风险增加密切相关。生殖和激素因素也影响疾病易感性，SLE主要影响育龄女性。饮食因素影响疾病活动度。此外，感染被认为是重要的环境触发因素。

3.4. SLE的临床表现

早发和晚发SLE的临床表现存在差异。晚发SLE以关节炎、白细胞减少和血栓并发症为特征，皮肤症状、光敏感、肾病、血管炎和中枢神经系统受累较少见。

1. 4.
   表观遗传学与SLE

表观遗传学是SLE研究的新领域。表观遗传机制可作为环境、基因型和表型之间的动态联系。累积证据表明异常表观遗传修饰在触发T细胞活化失调中起关键作用。在参与SLE的表观遗传因素中，miRNA在多种生物学过程中发挥重要作用，是包括SLE在内的多种自身免疫/炎症性疾病的潜在治疗靶点。miRNA表达改变与促炎细胞因子分泌增强及多种炎症信号通路激活相关。

1. 5.
   miRNA作为生物标志物

miRNA因其在多种医学状况下可进行简便、无创检测而具有作为临床生物标志物的巨大潜力。循环miRNA在体液（如血清、血浆和尿液）中的显著稳定性使其成为诊断和预后目的的杰出候选物。多项研究发现不同miRNA表达谱与SLE发病和活动度相关。例如，miR-21、miR-146a和miR-155在活动期患者中常升高，并与异常T细胞和B细胞信号传导相关。相反，miR-125a和miR-31常下调。

1. 6.
   miRNA在免疫系统和自身免疫性疾病中的作用

6.1. miRNA与免疫系统

SLE是众所周知的自身免疫性疾病，先天性和适应性免疫均是SLE发展的关键步骤。miRNA水平的改变可调控多种免疫细胞的分化和免疫功能。慢性活化的T细胞是SLE的触发因素和关键环节。

6.2. miRNA与自身免疫性疾病

自身免疫性疾病涉及复杂的免疫失调，反映环境与遗传因素的相互作用。血清miRNA已作为检测多种疾病的潜在生物标志物。

1. 7.
   miRNA失调概述

多项miRNA在SLE中表现出差异表达。例如，miR-21和miR-155在SLE患者中常上调，与炎症信号增强和疾病活动度相关。相反，miR-146a在某些免疫细胞亚群中被报道下调，导致I型干扰素通路失调。

1. 8.
   miRNA对SLE关键分子通路的调控

miRNA是SLE发病机制中多个分子通路的关键调控因子。最突出的通路之一是I型干扰素信号级联。此外，miRNA在Toll样受体信号传导中发挥关键作用，影响NF-κB的下游激活和促炎细胞因子的产生。miRNA还调控T细胞和B细胞功能，影响免疫耐受、自身抗体产生和淋巴细胞活化。

1. 9.
   基于网络和通路的分析方法

为提供SLE分子机制的系统层面视角，应用了整合性基于网络的分析方法。使用STRING数据库以最高置信阈值生成高置信相互作用网络。将精选和预测的miRNA-靶基因相互作用映射到已鉴定的枢纽基因上，以整合表观遗传调控与免疫网络架构。

1. 10.
   miRNA作为SLE的潜在生物标志物

一系列miRNA被发现不受控制地表达于SLE患者亚群中，导致促炎细胞因子产生和白细胞活化。多项与炎症细胞因子相关的miRNA已被鉴定。研究已描绘SLE患者中miRNA的表达模式。miRNA表达水平取决于SLE的发展阶段。

10.1. 证据分级标准

证据强度根据支持研究的数量、证据类型及跨独立队列的可重复性进行分类。

1. 11.
   整合的miRNA-基因网络分析揭示SLE中的通路汇聚

构建了miRNA-基因相互作用网络，将循环miRNA与STRING分析鉴定的高度连接枢纽基因联系起来。网络显示多个SLE相关miRNA汇聚于参与抗原加工与呈递、补体激活、Fc受体信号、炎症细胞因子通路和核自身抗原调控的有限核心免疫基因集上。

11.1. SLE相关枢纽基因的功能富集分析

使用GO和KEGG数据库进行功能富集分析。最富集的生物学过程包括抗原加工与呈递、适应性免疫应答调控、细胞因子介导的信号通路、干扰素信号和白细胞活化。KEGG通路分析突出多个免疫相关通路，包括T细胞受体信号、B细胞受体信号、Toll样受体信号、NF-κB信号、细胞因子-细胞因子受体相互作用及与SLE相关的通路。

1. 12.
   miRNA生物标志物的临床效用与局限性

循环miRNA在SLE诊断和疾病监测方面显示出前景，但多项挑战限制其临床应用。与传统生物标志物相比，miRNA可能在检测早期疾病变化方面提供更高敏感性，但其特异性在各研究中存在差异。样本处理、标准化方法和检测平台的变异性影响可重复性。

1. 13.
   miRNA-146a-5p

miR-146a-5p可能是SLE的诊断生物标志物，并在疾病的眼部症状中发挥功能作用。miR-146a-5p在调控免疫应答和炎症方面广为人知。其在SLE的免疫异常和器官损伤中发挥重要作用。

1. 14.
   miRNA-155-3p

miR-155-3p在病毒感染期间由免疫细胞和感染细胞表达，对抗病毒先天性和适应性免疫应答有显著影响。miR-155在SLE中过表达，作为疾病进展和活动度的生物标志物。

1. 15.
   miRNA-192-5p

miR-192-5p参与多种人类疾病。SLE患者血浆中miR-192水平显著高于对照组。miR-192可能参与SLE的病理生理。

1. 16.
   miRNA-21-5p

miRNA-21是已知最普遍和保守的miRNA之一，在几乎所有细胞中均有表达。近年研究关注miRNA与SLE风险之间的相关性，特别是miR-21与SLE之间的相互作用。

1. 17.
   SLE中miRNA的治疗靶向策略与临床转化

尽管miRNA作为SLE治疗靶点前景广阔，但多项挑战限制其临床转化。主要障碍之一是miRNA治疗药物的高效靶向递送。已开发多种递送平台，包括miRNA模拟物、antagomir或锁核酸（LNA）抑制剂、纳米颗粒递送系统和病毒载体。脱靶效应、毒性和免疫原性反应仍是重要关切。

17.1. 与现有治疗方法的比较及实施障碍

当前SLE治疗策略主要依赖免疫抑制剂、皮质类固醇和靶向特定免疫通路的生物制剂。miRNA疗法提供更靶向的方法，在转录后水平调控基因表达，可能同时影响多个疾病通路。

17.2. 基于miRNA的治疗策略

miRNA模拟物旨在补充下调的miRNA，而antagomir和LNA抑制剂用于抑制过表达的miRNA。

17.3. miRNA治疗药物的递送系统

高效递送仍是miRNA疗法的主要挑战。已探索多种递送系统，包括脂质纳米颗粒、聚合物载体和病毒载体。

17.4. 临床转化与治疗挑战

miRNA疗法的临床转化面临递送效率、脱靶效应、毒性、免疫原性、监管要求、物种差异、开发周期长及标准化生产等多重挑战。

17.5. miRNA治疗在SLE中的未来展望

未来研究应聚焦于提高递送效率、最小化脱靶效应和增强安全性。纳米技术和精准医学的进展可能加速靶向治疗策略的开发。

1. 18.
   结论

SLE中失调miRNA的鉴定在分子水平上增进了我们对疾病机制的理解。其调控关键免疫通路的能力支持其作为疾病诊断和监测生物标志物以及潜在治疗靶点的应用价值。基于网络的方法提供了整合性框架，阐明循环miRNA如何汇聚于SLE相关的核心免疫通路，强调协调的通路失调而非孤立的分子效应。基于miRNA的策略在SLE精准医学中前景广阔，但仍需大规模验证研究和临床试验。