《Livers》：Current Insights into Liver Fibrosis: Epidemiological Patterns, Etiopathogenesis, Clinical Correlates, and Research Agenda
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肝纤维化是慢性肝损伤进展为肝硬化、门静脉高压、肝衰竭、肝细胞癌及全身性并发症的共同通路。其疾病负担在全球范围内日益增加，主要驱动因素包括代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、酒精相关性肝病、病毒性肝炎及心血管代谢合并症。现有证据支持一种临床实用的管理路径，
肝纤维化是慢性肝损伤进展为肝硬化、门静脉高压、肝衰竭、肝细胞癌及全身性并发症的共同通路。其疾病负担在全球范围内日益增加，主要驱动因素包括代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、酒精相关性肝病、病毒性肝炎及心血管代谢合并症。现有证据支持一种临床实用的管理路径，其核心在于早期风险识别、非侵入性纤维化评估、病因学治疗、生活方式与代谢风险干预，以及疑似晚期纤维化患者的及时转诊。尽管晚期肝硬化可能仅部分可逆，但当损伤刺激得到控制时，纤维化可以消退，这使得阻止疾病进展成为一个现实可行的治疗目标。本综述为肝纤维化的评估、管理和预防提供了一个具有临床可操作性的框架，整合了流行病学趋势、发病机制、非侵入性及门静脉高压评估、性别特异性效应、肝脏及肝外结局以及治疗策略方面的当前见解。综述强调，在潜在病因因素得到控制时纤维化具有消退潜力，并着重指出可逆性最易实现的阶段（F0–F2）。此外，本文还概述了解决当前生物标志物发现、精准医学和人工智能辅助风险分层方面知识空白的关键研究重点，同时明确了个体化筛查、多学科诊疗和联合抗纤维化研究的优先方向。
1. 定义、疾病负担与研究目标
肝纤维化是慢性肝损伤的共同结局，最常见的病因包括代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、酒精相关性肝病和慢性病毒性肝炎。其临床重要性在于纤维化可进展为肝硬化、门静脉高压、肝衰竭和肝细胞癌（HCC），同时提示全身性风险增加。在生物学层面，纤维化反映了一种适应不良的创伤愈合过程，细胞外基质（ECM）的累积主要由活化的肝星状细胞（HSCs）驱动，并受到炎症、内皮功能障碍和持续性损伤的放大。在临床实践中，纤维化分期越来越多地基于非侵入性血清学和影像学检查，而非单纯依赖肝活检。晚期纤维化可识别出存在肝衰竭、肝移植、门静脉高压和HCC风险的患者，同时也是全身性疾病（尤其在MASLD中）的标志物，与死亡、心血管疾病、慢性肾脏病（CKD）、肝外恶性肿瘤和2型糖尿病（T2D）相关。全球肝纤维化负担正在增加，1990年至2017年肝硬化总死亡人数持续上升。此外，晚期纤维化和肝硬化的患病率在全球范围内相当高且不断增加，并存在显著的地域差异。人群研究表明，未诊断的纤维化具有临床相关性且耗费巨大，尤其是在出现肝硬化并发症时。这些数据支持在高危人群中进行主动病例筛查，并在发生不可逆失代偿之前进行早期干预。
2. 肝纤维化的患病率与危险因素
近期荟萃分析证据表明，普通人群中肝纤维化和肝硬化的患病率分别为3.3%和1.3%。纤维化患病率因地理区域和诊断方法而异，北美和澳大利亚的报告患病率高于欧洲和亚洲。肥胖、T2D、饮酒、银屑病、HIV、炎症性肠病（IBD）、胰岛素抵抗、衰老、吸烟和甲氨蝶呤暴露可增加纤维化风险。相反，一些观察性研究报告了咖啡摄入、抗血小板治疗和他汀类药物暴露与纤维化患病率或进展呈负相关，但这些发现主要来自观察性研究，应视为假设生成性结果，因为残余混杂、适应证混杂、健康使用者效应和反向因果关系均不能被排除。因此，这些暴露不应被解释为已证实的抗纤维化干预措施，抗血小板药物或他汀类药物也不应在缺乏明确临床适应证的情况下仅用于纤维化预防。然而，在临床上，这些因素支持对最可能从预防和治疗中获益的患者进行针对性筛查和更早的肝病专科转诊。总体而言，年龄、性别、生活方式、合并症和药物暴露可指导纤维化检测、转诊和早期管理的精准分诊，从而预防晚期肝病。
3. 肝纤维化的发病机制
肝纤维化是由持续性损伤、炎症、星状细胞活化、血管重塑和全身代谢应激共同导致的。对临床实践而言，关键含义在于纤维化是动态的：进展通常可以延缓，且在潜在驱动因素得到控制时可能发生消退。因此，机制性见解在识别可操作的预防、风险分层和治疗靶点方面最为有用。纤维化形成应被解释为一个可治疗的连续过程，而非固定终点；纤维化的可逆性严格取决于病因、纤维化分期和损伤持续时间。最相关的临床应用包括早期去除损伤因素、积极管理代谢和酒精相关风险、使用非侵入性监测，以及开发靶向炎症、星状细胞活化和基质重塑的联合治疗策略。
4. 肝纤维化的实践与研究评估
尽管肝活检仍具有参考价值，但其有创性、取样变异性和分期不足的风险限制了其常规使用。临床诊疗现在主要依赖非侵入性检查来识别存在晚期纤维化和肝硬化风险的患者。
临床实践中的肝纤维化评估
纤维化-4（FIB-4）指数（基于年龄、血小板计数、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平计算）因其高阴性预测值而用于初级保健和内分泌科以排除晚期纤维化。在临床实践中，FIB-4作为初级保健中一线风险工具（尤其针对MASLD），当结果不确定或升高时随后进行弹性成像检查。FIB-4 < 1.3提示低风险，1.3–2.67需进一步评估，> 2.67提示晚期纤维化（≥F3）高风险并需要专科转诊。这一序贯策略有助于防止晚期疾病的延迟识别。FIB-4结果不确定或升高的患者随后接受二级非侵入性检查，主要是瞬时弹性成像以测量肝脏硬度。FIB-4的性能随年龄变化，需要仔细解读并在适当时采用年龄调整阈值。FIB-4 < 1.3（或年龄≥65岁时< 2.0）的患者可留在初级保健并接受基于风险的重新评估；FIB-4 ≥ 1.3（或年龄≥65岁时≥ 2.0）的患者应接受当地可用检查手段的二级检测。AST/血小板比值指数（APRI）、非酒精性脂肪性肝病纤维化评分（NFS）、AST/ALT比值、振动控制瞬时弹性成像（VCTE）和磁共振弹性成像（MRE）可根据可用性、患者特征和临床紧迫性辅助风险评估。例如，FIB-4结果不确定或升高的患者应进行弹性成像。VCTE值< 8 kPa通常提示低风险，而≥12–15 kPa提示晚期纤维化，更高数值支持肝硬化评估（取决于临床情境）。因此，非侵入性结果一致提示高风险的患者应转诊至肝病科进行病因评估、监测规划和病因治疗。这一方法将纤维化评估直接与预防肝硬化、失代偿和HCC联系起来。评估也已从描述组织学转向预测临床有意义的结局，尤其是代偿期晚期慢性肝病、临床显著性门静脉高压（CSPH）和失代偿。肝静脉压力梯度（HVPG）和非侵入性门静脉高压工具有助于指导预后、手术风险、药物治疗、经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）决策和临床试验终点。
5. 肝纤维化的性别差异
性别影响纤维化的风险、进展和临床表现。女性MASLD患病率可能较低，但一旦存在MASLD则晚期纤维化风险较高，而心血管代谢危险因素在女性中尤为重要。性别差异也延伸至临床结局：男性通常经历更高的长期肝脏相关并发症发生率，包括肝细胞癌、失代偿和肝移植，而患有MASLD的女性可能经历更大的心血管事件相对影响。新兴证据还表明，对某些治疗（包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂、FGF21类似物如培戈扎费明和吡格列酮）的应答可能因性别而异，但需进一步证实。这些差异提示性别特异性方法可能改善纤维化风险分层。例如，一些代谢评分（如脂肪肝指数（FLI））已提出性别特异性阈值，尽管FLI主要反映脂肪变性风险而非纤维化严重程度。相比之下，包括FIB-4、NFS和APRI在内的常用纤维化评分尽管纳入受性别影响变量（如血小板计数、白蛋白和身体组分），却采用统一阈值。这些工具是否可通过性别特异性校准来改善纤维化检测仍是未来研究的重要领域。总体而言，激素、免疫、代谢、行为和遗传因素可能相互作用，形成肝纤维化的性别差异，支持在风险评估、患者咨询和未来抗纤维化试验设计中考虑性别因素。
6. 肝脏结局：肝硬化、肝衰竭与肝细胞癌
纤维化驱动慢性肝病的主要肝脏结局：肝硬化、失代偿、肝衰竭和HCC。临床优先目标是在并发症发生前识别晚期纤维化。
6.1 进展为肝硬化
肝硬化反映晚期纤维化伴结构扭曲、血管重塑和门静脉高压。预防进展至该阶段仍是降低发病率和死亡率的最有效策略。
6.2 纤维化在肝衰竭中的作用
纤维化通过替代功能性肝实质、损害氧和营养交换，并增加腹水、肝性脑病和静脉曲张出血风险而导致肝衰竭。一旦发生失代偿，生存率急剧下降，强调了早期诊断和干预的必要性。全身性炎症和门静脉高压进一步识别出失代偿和器官衰竭高风险患者。HVPG阈值有助于将纤维化严重程度转化为可操作的风险分层。
6.3 纤维化在肝细胞癌中的作用
晚期纤维化和肝硬化是HCC的主要危险因素，大多数HCC病例发生于肝硬化肝脏。因此，纤维化分期应触发适当的监测、风险降低以及即使在病因得到控制后仍继续随访。在临床实践中，纤维化评估的价值在于识别需要在不可逆并发症发生前加强预防、监测和治疗的患者。
7. 肝外结局：心血管风险、慢性肾脏病、肝外恶性肿瘤与痴呆
7.1 心血管风险
肝纤维化是心血管风险增加的临床有意义标志物，尤其是在MASLD中，纤维化严重程度与不良结局的相关性强于单纯脂肪变性。由于纤维化与亚临床动脉粥样硬化和主要心血管事件相关，晚期纤维化应促使积极管理血压、血脂、糖尿病、肥胖、吸烟和其他可改变的心血管危险因素。
7.2 慢性肾脏病
纤维化也与慢性肾脏病（CKD）相关，尤其是在患有MASLD和T2D的个体中。这一关联支持对晚期纤维化患者进行肝肾联合风险评估。双向的肝-肾关联提示CKD应提高对纤维化进展的警惕，而晚期纤维化应促使肾脏监测和心血管风险降低。
7.3 肝外恶性肿瘤
晚期纤维化与某些肝外恶性肿瘤风险增加相关。虽然因果关系仍不确定，但纤维化有助于识别可能受益于严格遵守标准癌症预防和筛查项目的患者。这些观察结果强化了纤维化作为潜在全身性风险标志物的观点，并支持对晚期肝病患者进行多学科管理。
7.4 痴呆
将肝纤维化与认知衰退和痴呆联系起来的证据提示，晚期纤维化可能通过肝-脑和心血管代谢途径增加神经认知风险。尽管需要进一步研究，但对于晚期纤维化患者，关注血管和代谢危险因素的控制以及认知健康可能尤为重要，尤其是在MASLD负担增加和人口老龄化的背景下。
8. 肝纤维化的药物治疗原则
肝纤维化的治疗始于去除或控制损伤原因，但也越来越多地将纤维化视为主动且可修饰的过程。在临床上，管理应结合病因治疗、代谢风险降低、并发症监测和新兴抗纤维化方法。
8.1 病因导向治疗作为基础
最有效的抗纤维化策略仍是对原发病的控制：HBV/HCV的抗病毒治疗、酒精戒断、自身免疫性肝炎的免疫抑制以及MASLD中的代谢风险降低。HCV根除和有效代谢干预后的临床经验表明纤维化可以消退（表3），尽管晚期疾病的消退可能不完全。例如，研究表明，早期纤维化（F0–F2）患者在抗病毒治疗获得持续病毒学应答（SVR）后可能实现显著或接近完全的纤维化消退，而大多数晚期纤维化（F3–F4）患者可能仅实现部分消退或纤维化稳定。同样，MASLD患者通过减重和改善血糖控制等生活方式干预也可导致显著的纤维化消退，尤其是在早期疾病患者中。新兴疗法靶向星状细胞活化、炎症、代谢途径和基质重塑，但单通路方法通常不够充分。因此，同时解决损伤根本原因和纤维形成通路的联合策略可能更有效地在各期疾病中实现纤维化消退。纤维化消退是一个已被充分记录的现象，当驱动肝损伤的潜在病因因素被去除或控制时即可发生。纤维化消退的机制涉及累积细胞外基质（ECM）成分的降解和纤维形成信号通路的消解。关键细胞和分子过程包括：肝星状细胞（HSCs）失活——去除损伤刺激后，HSCs发生凋亡或恢复静息表型，减少ECM产生并通过基质金属蛋白酶（MMPs）的作用促进基质降解；纤维组织降解——纤维形成与纤维溶解之间的平衡转向ECM降解，MMPs（尤其是MMP-1、MMP-8和MMP-13）在降解胶原I型和III型（纤维组织的主要成分）中起关键作用；炎症信号减少——慢性炎症是纤维形成的关键驱动因素，去除病因因素（如戒酒、病毒清除或代谢改善）可导致转化生长因子-β（TGF-β）、白细胞介素-1（IL-1）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症细胞因子减少，从而降低HSC活化；肝脏结构恢复——随着纤维组织降解，正常肝脏结构开始恢复，这一过程在纤维化早期（F0–F2）更可行，而在晚期纤维化（F3–F4）中由于结构扭曲和血管重塑而逐渐困难。纤维化的可逆性与干预时纤维化分期密切相关。实验和临床研究表明，纤维化消退在早期（F0–F2）最易实现，而晚期纤维化（F3）和肝硬化（F4）由于结构扭曲程度以及结节形成和门静脉高压等不可逆变化的存在而可逆性较低。然而，即使在晚期，部分消退和临床改善也可能发生，尤其是在代偿期肝硬化患者中。纤维化消退的可能性和程度受若干临床决定因素影响，包括病因、损伤持续时间和严重程度、合并症、年龄、性别和合并用药。肝脏疾病的病因：潜在损伤原因起关键作用。例如，病毒性肝炎患者在成功抗病毒治疗（如HCV的直接-acting抗病毒药物或HBV的替诺福韦）后纤维化消退更显著且更可实现，而酒精相关性肝病患者纤维化消退较慢且依赖于持续戒酒。损伤持续时间和严重程度：较长的肝损伤持续时间和干预时较高的纤维化分期与完全消退潜力降低相关。病程较短且纤维化分期较低（F0–F2）的患者表现出更大的消退潜力。合并症和代谢因素：代谢功能障碍（尤其是胰岛素抵抗和肥胖）损害纤维化消退。相反，减重和代谢参数改善（如血糖控制、血脂谱）与增强的纤维化消退相关。年龄和性别：纤维化反应的年龄相关差异和性别特异性激素影响可能影响消退。例如，年轻患者和女性可能表现出更好的消退潜力，分别归因于更强的再生能力和对纤维形成的激素影响。合并用药：他汀类药物和抗血小板暴露在一些观察性研究中与较低的纤维化负担或较慢的进展相关，但这些发现易受残余混杂、适应证混杂、心血管代谢风险管理差异、健康使用者效应和反向因果关系的影响。因此，这些药物应根据既定的心血管或其他临床适应证使用，而不应仅作为抗纤维化治疗处方。
8.2 临床研究中的新兴抗纤维化疗法
几种靶向代谢功能障碍、炎症和纤维形成通路的疗法已在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）中进入后期临床开发阶段。这些研究提供了重要证据，表明肝纤维化是一种可修饰的疾病过程，可通过药物治疗得到改善，尽管当前疗法仍不完善，且在与生活方式干预和代谢危险因素管理相结合时最为有效。瑞美替罗（Resmetirom）是一种选择性甲状腺激素受体β激动剂，是首个获批用于伴有中度至晚期纤维化MASH的疗法。在3期MAESTRO-NASH试验中，瑞美替罗改善了肝纤维化并降低了MASH活动度，促使其于2024年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于患有非肝硬化MASH且伴F2–F3纤维化的成人。司美格鲁肽（Semaglutide）是一种广泛用于糖尿病和肥胖症的GLP-1受体激动剂，也显示了对肝脏组织学的有益作用。在3期ESSENCE试验中，司美格鲁肽在不加重脂肪性肝炎的情况下改善了MASH消退并减少了纤维化。基于这些发现，2025年8月，FDA授予司美格鲁肽（Wegovy 2.4 mg）加速批准，用于治疗伴有中度至晚期肝纤维化（符合F2–F3期）的非肝硬化MASH成人，需与低热量饮食和增加体力活动联用。其他基于肠促胰素的疗法，包括双重GLP-1/胰高血糖素受体激动剂（如survodutide），也正在研究中并显示出令人鼓舞的结果。Efruxifermin是激素成纤维细胞生长因子21（FGF21）的工程化形式，是另一种针对MASH相关纤维化的研究性治疗药物。在2b期HARMONY试验中，每周一次efruxifermin治疗在F2–F3患者中于96周后改善了肝纤维化，且未加重MASH。SYMMETRY试验进一步评估了efruxifermin在代偿期MASH相关肝硬化（F4）患者中的应用。尽管36周时获益不显著，但96周的更长治疗与安慰剂相比带来了更大的纤维化改善，提示即使代偿期肝硬化也可能通过延长治疗而改善。这些发现支持针对F4纤维化患者的进一步潜在治疗。拉尼菲布罗（Lanifibranor）是一种泛过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂，靶向代谢和炎症通路，在2b期试验中也显示出纤维化改善，并正在更大规模研究中继续评估。由于MASH涉及多种相互作用通路，未来治疗策略可能受益于具有互补机制的药物联合。靶向胆汁酸代谢、脂质合成、炎症和肠道微生物组的方法目前正在研究中，同时还有脂肪酸合成酶抑制剂等新型药物。然而，联合治疗是否能提供优于单药治疗的长期结局仍有待确定。总体而言，近期临床试验已将肝纤维化的概念从慢性肝损伤的不可逆后果转变为潜在可治疗的疾病。然而，当前疗法提供了有意义但不完全的获益，凸显了对结合代谢控制、抗纤维化策略以及根据个体疾病机制选择治疗的个体化方法的需求。
9. 研究议程
未来研究应优先考虑纤维化的临床有用预防和治疗策略，尤其是在MASLD、酒精相关性肝病、病毒性肝炎和多重疾病共病中。在用于早期检测和监测纤维化进展的生物标志物发现、整合遗传、代谢和病因异质性的精准医学方法，以及用于风险分层和治疗优化的人工智能辅助工具开发方面，仍存在关键知识空白。一个关键关注领域应是阐明纤维化消退的机制，并识别预测成功消退的临床决定因素，包括可实现可逆性的纤维化分期。迫切需要研究同时靶向损伤根本原因和纤维形成通路的联合疗法，以增强消退结局，尤其是在晚期纤维化（F3–F4）患者中。核心目标是更早检测纤维化、预防进展为肝硬化，并将机制发现转化为改善患者结局的干预措施。关键优先事项包括：开发并验证用于早期检测、分期和监测纤维化消退的新型生物标志物（血清、影像和组学）；实施按病因、遗传风险（如PNPLA3、TM6SF2）、代谢表型和性别特异性因素对患者进行分层的精准医学框架；验证整合多组学数据、临床参数和纵向轨迹以预测纤维化进展和治疗应答的AI辅助风险分层模型；在精准医学指导的临床试验中测试联合抗纤维化疗法；使用数字健康工具和AI支持决策的实施研究，将初级保健与肝病专科联系起来。除这些优先事项外，针对肥胖、糖尿病、饮酒和病毒性肝炎的公共卫生策略对于降低普通人群的肝硬化负担仍然至关重要。
10. 结论
总之，肝纤维化既是晚期肝病的驱动因素，也是全身性风险的实用标志物。尽管在理解纤维化发病机制和开发非侵入性评估工具方面已取得重大进展，但在用于早期检测和纵向监测的生物标志物发现、用于定制抗纤维化治疗的精准医学方法以及用于风险分层和治疗优化的人工智能整合方面仍存在关键知识空白。现有证据支持对高危个体进行早期识别、非侵入性分期、积极治疗潜在病因，以及通过去除病因因素和靶向抗纤维化策略实现纤维化消退（尤其是在早期疾病F0–F2阶段）的可能性。预防进展为肝硬化和监测并发症仍然是关键目标，将这些原则转化为常规诊疗可降低肝脏相关发病率、肝外并发症和全球慢性肝病负担。未来研究必须优先开发预测纤维化进展和消退的新型生物标志物，实施考虑病因、遗传和代谢异质性的精准医学框架，并验证用于早期诊断、风险分层和治疗选择的AI驱动模型。
