《Brain Research》：Maternal high-fat diet and autism-relevant behavioural domains: insights from social and anxiety-like behaviours in rodent models
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孤独症谱系障碍（ASD）是一种复杂的神经发育疾病，涉及遗传与环境因素之间的相互作用。在环境暴露因素中，母体营养日益受到关注。本叙述性综述批判性地讨论了母体高脂饮食（HFD）暴露与啮齿动物后代孤独症相关行为域的临床前证据，重点关注社交和焦虑样行为及其潜在的神经生
孤独症谱系障碍（ASD）是一种复杂的神经发育疾病，涉及遗传与环境因素之间的相互作用。在环境暴露因素中，母体营养日益受到关注。本叙述性综述批判性地讨论了母体高脂饮食（HFD）暴露与啮齿动物后代孤独症相关行为域的临床前证据，重点关注社交和焦虑样行为及其潜在的神经生物学机制。母体HFD暴露与社交能力、社交新颖性、直接社交互动、攻击性和焦虑样行为的改变相关。这些结局因饮食和对照饮食成分、暴露窗口、母体代谢表型、后代性别和年龄、物种和品系以及行为范式的不同而变化。尽管已有显著证据，但研究间的方法学异质性限制了结果的普遍性，并表明需要标准化实验方案，进一步研究二态性差异和长期影响。此外，本综述强调了考虑情境因素（如饮食成分和环境条件的变化）的重要性，这些因素可能调节行为和神经化学结局。此外，跨学科方法的整合和更精细化模型的使用可提高对潜在机制的理解。本综述有助于增进对妊娠期HFD影响后代神经发育的认识。
**论文解读：母体高脂饮食与孤独症相关行为域——来自啮齿动物模型的证据**
孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）是一类以社交沟通缺陷和重复感觉运动行为为主要特征的神经发育障碍，通常在3岁前起病，男性多于女性，且常共病焦虑障碍。ASD病因复杂，遗传因素仅见于约20%的病例，遗传力约为50%，同卵男性双胞胎中高达77%；但超过50%的患者无明确遗传原因，提示环境与遗传因素协同作用的重要性。在环境因素中，母体营养备受关注。临床和流行病学证据显示，母体肥胖与后代ASD风险增加相关。为探究生物学机制，临床前研究常采用高脂饮食（high-fat diet, HFD）诱导母体肥胖模型，但HFD暴露并不等同于母体肥胖，二者对后代影响的机制可能不同。此外，啮齿动物模型无法完全复制人类ASD全部症状，仅能研究其核心行为域，尤其是社交行为和共病焦虑样行为。目前该领域研究结果异质性大，缺乏系统整合。
为此，研究人员系统检索了PubMed、Scopus和Web of Science中截至2026年3月的临床前研究，纳入母体HFD暴露包含妊娠期、并在啮齿动物后代中评估社交或焦虑相关行为的研究。该综述发现：母体HFD暴露与后代社交能力、社交新颖性、直接社交互动、攻击性和焦虑样行为改变相关，但这些效应受饮食成分、暴露窗口、母体代谢表型、后代性别与年龄、物种品系及行为范式等因素调控。论文指出方法学标准化和两性分析的必要性，并强调了妊娠期作为敏感发育窗口的重要性。该论文发表在《Brain Research》。
**关键技术方法**
该研究为叙述性综述，检索数据库为PubMed、Scopus和Web of Science，采用MeSH词及同义词组合，检索式如“孤独症谱系障碍”或“孤独症障碍”与“高脂饮食”“母体饮食”或“母体肥胖”。纳入标准为母体HFD暴露至少覆盖妊娠期，且后代为啮齿动物，评估了社交或焦虑相关行为；排除非HFD干预、综述、会议摘要等。两名评价者独立筛选标题、摘要和全文，分歧由第三人裁决，并筛查纳入文献的参考文献。纳入研究均为临床前啮齿动物模型，主要包括C57BL/6系列小鼠、Wistar大鼠、Sprague-Dawley大鼠和Long Evans大鼠等。该综述未进行定量meta分析。
**研究结果**
**3.1 社交能力的损害**
多项研究显示，母体HFD暴露可降低后代社交能力。采用三箱社交测试（three-chamber test, 3CT）的研究发现，HFD后代减少对陌生个体的探究时间，并降低社交新颖性偏好；互惠社交互动测试也显示接触次数和互动时间减少。部分研究在自然环境中观察到HFD雄性后代攻击性增强、嗅觉探究减少。然而，部分评估成年后期（出生后第90天以后）的研究未发现显著社交改变。影响结局的因素包括饮食脂质比例（40%–63%）、对照饮食匹配度、暴露时程、母体代谢表型、评估年龄、性别及行为范式。总体而言，妊娠期HFD暴露可独立于孕前暴露而损害后代社交行为，但不同维度（社交接近、直接互动、攻击行为）的变化需结合多范式综合判断。
**3.2 与ASD相关的共病变化：焦虑**
母体HFD对后代焦虑样行为的影响呈性别二态性。在旷场试验（open field test, OFT）和高架十字迷宫（elevated plus maze, EPM）中，部分HFD雄性后代表现为进入开放臂或中心区域的时间与次数减少、不动和理毛行为增加，提示焦虑增强。雌性后代在成年期也表现出开放臂停留时间缩短或不动时间增加；但部分青春期雌性反而出现中心探索增多，作者将其解释为与“应激加速假说”相关的行为去抑制，而非抗焦虑效应。运动活性变化需谨慎解读，例如某些HFD后代运动总量增加但闭臂时间未增加，可能反映多动而非焦虑。研究还提示雌性焦虑行为受动情周期影响，但相关控制研究较少。
**4.1 与全身炎症和神经炎症相关的机制**
母体HFD可激活Toll样受体4（TLR4）信号通路，升高促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6），并增强后代小胶质细胞反应性（如杏仁核Iba1表达上调）。孕期阻断TLR4或抗IL-17A抗体可保留HFD后代的社交行为，支持炎症的关键介导作用。此外，母体HFD还可导致小胶质细胞过度吞噬发育中缝背核的5-羟色胺（5-HT）神经元，使脑内5-HT水平下降。
**4.2 HPA轴功能障碍、神经内分泌和抗氧化机制**
母体HFD可加剧后代应激反应，升高皮质酮水平，并降低海马中神经肽Y1受体（NPY1R）表达，伴随海马体积减小，可能形成NPY1R抑制→下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴过度激活→海马结构损伤的环路。海马和杏仁核中糖皮质激素受体及炎症基因表达失调，血清素受体5HT1A/5HT2A表达失衡，BDNF水平降低等也与焦虑样行为相关。p66Shc基因缺失或抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸预处理可部分减轻这些不良效应。
**4.3 与肠脑轴和微生物群相关的机制**
母体HFD改变母体肠道菌群，降低产短链脂肪酸（SCFAs）菌属丰度，并伴随后代肠道炎症和海马缺血性病变。围产期多菌株益生菌补充可缓解HFD后代的焦虑样行为，并上调脑内乳酸水平，调节突触可塑性基因（如GLUN2A/2B）表达。宏基因组学鉴定出罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）可恢复
