《Diabetology》：Skeletal Health in Premenopausal Women with Type 1 Diabetes: A Scoping Review
背景：1型糖尿病（T1D）日益被视为一种与骨骼健康受损和骨折风险增加相关的疾病。尽管骨质疏松症通常被认为在绝经后更具临床相关性，但糖尿病相关的骨骼改变可能在生命早期就已开始。本项范围综述旨在梳理关于患有T1D的绝经前女性骨骼健康结局的现有证据。方法：按照系统评价和荟萃分析首选报告条目范围综述扩展版（PRISMA-ScR）进行了一项范围综述。检索了PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science、CINAHL和Cochrane Library，并辅以Google Scholar和参考文献列表的人工筛查。符合条件的研究考察了患有T1D的绝经前女性或女性的骨矿物质密度（BMD）、骨折史或骨折风险、骨转换标志物、定量超声参数、骨微结构或其他骨骼结局。结果：有7项研究符合纳入标准。纳入的研究主要为观察性研究，在样本量、年龄范围、糖尿病病程、评估的骨骼部位和骨骼评估方法方面存在差异。大多数研究报告显示，与无糖尿病的女性相比，患有T1D的绝经前女性BMD较低或骨骼参数较差，尤其是在外周或髋部相关骨骼部位。定量超声研究提示外周骨骼特性受损，而一项基于磁共振成像的研究发现了骨小梁微结构缺陷。多项研究还报告了骨转换标志物的改变，以及较差的血糖控制、不良健康行为或糖尿病相关并发症与较差的骨骼结局之间的关联。骨折数据有限，且基于既往或自我报告的骨折。各研究对骨骼健康潜在决定因素的报告不一，对体质指数和某些生活方式或生殖因素的考虑相对一致，而对自身免疫性、营养性、药物相关和详细生殖变量的考虑较少。结论：现有证据表明，患有T1D的绝经前女性可能表现出骨骼健康的早期改变，包括BMD、外周骨骼测量值、骨转换和微结构方面的差异。这些发现强调了在绝经过渡期之前考虑骨骼健康的潜在重要性。然而，关于脆性骨折的前瞻性数据仍然有限，需要纳入详细的生殖、代谢和临床因素的进一步纵向研究，以阐明长期的骨骼影响并为未来的风险评估策略提供信息。
1. 引言
糖尿病和骨质疏松症是主要的公共卫生问题，与显著的发病率、死亡率和医疗支出相关。根据国际糖尿病联盟糖尿病地图集第11版，全球约有5.89亿20-79岁成人患有糖尿病，预计到2050年这一数字将升至8.53亿。这一日益增长的负担增加了人们对糖尿病与骨骼健康之间关系的关注，尤其是1型糖尿病（T1D）。T1D是一种慢性自身免疫性疾病，以胰岛素缺乏、葡萄糖代谢受损和慢性高血糖为特征。除已确立的微血管并发症外，T1D日益被视为一种与骨骼健康受损相关的疾病。尽管T1D和2型糖尿病（T2D）都与骨折风险增加相关，但它们的骨骼表型不同。T2D患者通常具有正常或增加的骨矿物质密度（BMD），而T1D患者更常在临床相关骨骼部位表现出BMD降低。
骨折风险在T1D中尤为重要。流行病学证据一致表明，糖尿病患者的骨折易感性高于非糖尿病患者。一项包含25项队列研究的荟萃分析报告，T1D患者的总骨折、髋部骨折、上肢骨折和踝部骨折风险分别增加1.51倍、4.35倍、1.83倍和1.97倍。椎体骨折也可能更常见，一项研究报告T1D患者 prevalence 为24.4%，而对照组为6.1%。重要的是，骨折易感性增加贯穿整个生命周期，据报道T1D患者髋部骨折的发生比非糖尿病患者早约10-15年。女性可能尤其脆弱，有证据表明任何骨骼部位的骨折风险约高出四倍，因此绝经前的骨骼健康是一个重要的研究领域。
BMD降低导致了T1D的骨骼脆性，但不能完全解释增加的骨折风险。一项包含16项研究的荟萃分析显示，T1D成人的股骨颈BMD较低，而腰椎BMD与健康对照组无显著差异。因此，骨骼脆性也可能反映骨质量受损，包括胶原特性、骨材料强度和微结构完整性的改变。双能X射线吸收测定法（DXA）仍然是评估骨矿物质含量和BMD的标准方法，而定量超声（QUS），尤其是跟骨QUS，提供了一种实用、廉价且无辐射的骨骼评估方法。跟骨QUS可提供关于骨量和骨质量某些方面的补充信息，这可能与BMD无法完全反映骨骼脆弱性的情况相关。
在绝经前女性中，BMD解释更倾向于使用Z值而非T值；Z值≤-2.0被视为“低于年龄预期范围”，而基于T值的诊断阈值不应像绝经后女性那样应用。因此，年龄相关低BMD不应被视为骨质疏松症的同义词；在本综述中，年龄相关低BMD、骨质疏松症、脆性骨折和未来骨折风险被视为不同的临床概念和结局。
T1D骨骼脆性的机制是多因素的。慢性高血糖可能促进骨胶原中晚期糖基化终末产物（AGEs）的形成和积累，从而损害胶原特性、骨韧性和材料强度。糖尿病还与骨重塑改变相关，生化骨转换标志物常提示骨形成减少或低转换骨骼状态。骨形成减少可能损害机械负荷骨骼中微损伤的修复，并导致骨折易感性。其他因素，包括较长的糖尿病病程、较差的血糖控制和糖尿病相关并发症（如神经病变、视网膜病变和肾功能障碍），可能对骨骼健康产生不利影响并增加跌倒或骨折易感性。较高的糖化血红蛋白（HbA1c）水平与骨折风险增加相关，而低血糖可能通过更高的跌倒可能性进一步增加这一风险。
绝经是女性骨骼健康的另一个主要决定因素。绝经后骨丢失的特征是最初的加速下降阶段，随后是较慢的减少，相当大比例的终生骨丢失发生在绝经后头十年内。然而，骨骼改变可能在绝经过渡期就已开始。在一项包含1902名女性的大型前瞻性多民族队列中，Finkelstein等人报告绝经前和早期围绝经期BMD变化最小，随后在绝经过渡期后期出现更明显的骨丢失。同样，一项针对160名45-55岁中国女性的研究发现，绝经前女性脊柱或股骨颈BMD无显著丢失，而绝经后骨丢失更大。这些发现表明，骨骼恶化的时间和程度在绝经过渡期各不相同。
绝经相关骨骼恶化的生物学基础与雌激素浓度下降密切相关。雌激素在维持骨形成和骨吸收之间的平衡中起核心作用，其下降始于最后一次月经之前。因此，从生物学上讲，骨骼恶化可能在临床绝经确立之前就已开始，尤其是在具有T1D等额外风险因素的女性中。因此，患有T1D的绝经前女性可能代表一个重要但未被充分认识的人群，其中胰岛素缺乏、慢性高血糖、骨重塑改变、糖尿病相关并发症和生殖-激素变化可能导致骨骼脆弱性。因此，本范围综述旨在梳理关于患有T1D的绝经前女性骨质疏松风险和骨骼健康结局的现有证据，特别关注BMD、骨折相关结局、骨转换、骨质量、骨微结构和糖尿病相关临床因素。
2. 材料与方法
采用范围综述方法总结有关患有T1D的绝经前女性骨质疏松风险和骨骼健康结局的现有文献。与通常设计用于回答狭义问题或评估特定干预措施有效性的系统评价不同，范围综述特别适用于探索异质性领域的证据广度和性质、澄清关键概念、识别知识空白并为未来研究优先事项提供信息。该方法被认为是合适的，因为针对患有T1D的绝经前女性骨骼健康的研究预计在人群特征、生殖状态定义、骨骼评估方法和报告结局方面存在差异。
本综述遵循系统评价和荟萃分析首选报告条目范围综述扩展版（PRISMA-ScR）以提高透明度、一致性和可重复性。PRISMA-ScR框架为综述过程的所有阶段提供了信息，包括研究问题的制定、纳入标准的制定、检索策略的构建、研究选择、数据图表化和结果综合。尽管综述方案未在前瞻性注册于公共存储库，但整个综述过程中的方法学决策均有记录以确保清晰性和可复制性。综述过程包括三个主要阶段：第一，确定研究问题和相关文献；第二，选择符合条件的研究；第三，组织、图表化和叙述性综合研究结果。
2026年3月1日至5月31日期间，在PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science、CINAHL和Cochrane Library进行了全面文献检索。检索限制为2006年至2026年间的英文出版物。还对符合条件的研究和相关综述的参考文献列表进行了补充性人工检索，并使用Google Scholar识别可能被遗漏的出版物。检索策略结合了适用的医学主题词表（MeSH）和与T1D、骨质疏松症、骨骼健康结局以及绝经前或年轻女性相关的自由文本术语。检索词包括“type 1 diabetes”、“type 1 diabetes mellitus”、“T1D”、“T1DM”、“osteoporosis”、“osteopenia”、“bone mineral density”、“BMD”、“fracture"、"bone fragility”、“bone turnover”、“bone quality”、“bone microarchitecture”、“dual-energy X-ray absorptiometry”、“DXA”、“quantitative ultrasound”、“QUS”、“premenopausal”、“pre-menopausal”、“reproductive age”、“young women”、“female”和“women”的组合。检索策略根据每个数据库的语法和索引结构进行了调整。完整的数据库特定检索策略，包括适用的受控词汇术语、自由文本术语、布尔运算符、字段规范和应用的限制，见补充表S1。电子检索获得的记录被合并到一个数据集中，并手动识别和删除重复记录。未使用自动研究选择或资格筛选工具。
研究符合条件需包括年龄13-55岁、已初潮且患有T1D的女性，并报告至少一种符合条件的骨骼健康结局。当原始研究者根据生殖或月经状态明确将参与者分类为绝经前时，绝经前状态被接受。当参与者已初潮或明确处于年轻生殖年龄期、研究人群年龄上限<40岁且未纳入绝经后参与者时，年轻女性的研究也符合条件。由于骨骼生理在青春期、成年早期和生殖后期之间存在差异，这些年龄组不被视为生物学上同质的人群。包含已初潮青少年的研究被保留以获取T1D骨骼发育和峰值骨量获取的证据，但年龄<20岁参与者的研究结果在原始研究允许区分时被单独识别。同样，将参与者描述为“年轻女性”但未明确月经或绝经定义的研究，仅在年龄分布和研究纳入标准排除临床可能的绝经后人群时被保留；在解释证据的确定性和普适性时，这些研究被单独考虑。
对于纳入40-55岁女性的研究，需要明确识别参与者为绝经前。同时包含绝经前和绝经后女性的研究仅在绝经前亚组结果可单独提取时符合条件。同样，混合性别研究仅在满足生殖状态标准的女性特异性数据可单独获取时符合条件。母研究内符合条件参与者的最低比例未设定；但仅纳入严格满足性别和生殖状态纳入标准的女性得出的结局数据用于综合。符合条件的结局包括BMD、低骨量、骨量减少、骨质疏松症、骨折史或骨折风险、骨转换标志物、骨小梁评分、骨微结构、定量超声参数、维生素D状态以及其他骨骼健康的生化或影像学指标。研究如果仅关注T2D、绝经后女性、男性、儿童、动物模型或体外数据，或未报告与综述问题相关的骨骼结局，则被排除。
研究选择过程分两个连续阶段完成。在手动去重和移除未进入筛选的记录后，根据预定义的纳入标准筛选标题和摘要的相关性。随后，对潜在相关文章进行全文评估以确定最终纳入。筛选由两名评审员独立进行，分歧通过讨论或必要时咨询第三名评审员解决。全文阶段排除的原因被记录并总结在PRISMA流程图中。
使用为本综述开发的标准数据图表化表格进行数据提取。数据提取包括总体研究样本、参与每种骨骼结局的符合条件的T1D女性确切数量、年龄范围和/或平均年龄、绝经前/年轻女性状态的定义或确定、糖尿病病程、对照组特征以及报告的分析是否代表完整研究人群或符合条件的亚组。对于混合绝经状态人群的研究，仅记录单独报告的绝经前亚组的分母和结局。当不同结局对应不同数量的参与者时，记录结局特异性分母，而不是假设总体研究样本对所有分析都有贡献。还记录了报告的潜在混杂因素和骨骼健康受损的其他原因。这些包括乳糜泻、自身免疫性甲状腺疾病、自身免疫性萎缩性胃炎、肾功能损害、进食障碍或低能量可用性、体质指数、体力活动、糖皮质激素或抗惊厥药暴露、月经功能障碍、激素避孕药使用、产次、哺乳史、过早卵巢功能不全、钙摄入量、维生素D状态以及维生素D或钙补充剂。原始研究者未评估或未报告的变量记录为不可用，而不是假设不存在。骨骼相关数据包括使用的评估方法，如DXA、QUS、磁共振成像（MRI）或生化骨转换标志物；评估的骨骼部位或参数；BMD结局；QUS衍生指数；骨小梁微结构指标；骨折相关结局；骨形成和骨吸收标志物；以及每项研究的主要发现。骨折相关结局根据确认方式分类为既往或自我报告的骨折、影像学确认的骨折、低创伤或脆性骨折以及前瞻性新发骨折（如报告）。当未指定骨折机制、创伤水平或影像学确认时，事件被描述为既往或自我报告的骨折，而非脆性骨折。骨折史和前瞻性骨折风险被视为不同的结局。数据图表化由一名评审员进行，并由第二名评审员验证以提高准确性和一致性。
使用乔安娜布里格斯研究所（JBI）关键评估工具评估纳入研究的方法学质量。由于纳入研究包括不同的观察性设计，每项研究应用了适当的特定设计检查表。比较性横断面研究使用JBI分析性横断面研究检查表，病例对照研究使用JBI病例对照研究检查表，纵向随访研究使用JBI队列研究检查表。评估条目按叙述性方式评价，考虑研究人群的清晰性、设计的适当性、暴露和结局评估的有效性、混杂因素管理的充分性、报告的完整性和研究结果与综述问题的相关性。质量评估用于解释证据，并未用作排除研究的依据。
3. 结果
3.1 研究选择与纳入研究的特征
数据库检索识别出2100条记录。手动去除733条重复记录和52条筛选前因其他原因移除的记录后，1315条记录进行了标题和摘要筛选。其中1269条被排除，剩余46篇报告进行全文评估。全部46篇报告均被检索并评估资格；全文审查后排除39篇，7项研究符合纳入标准并纳入最终综合。纳入研究在样本量、年龄范围、糖尿病病程、骨骼评估方法和报告结局方面存在差异。研究人群从Abdalrahaman等人病例对照研究中的30名T1D年轻女性到Kujath等人研究中的89名绝经前T1D女性不等。对照组范围从Catalano等人研究中的20名健康对照到Strotmeyer等人研究中的237名非糖尿病女性。纳入人群在发育和生殖阶段方面具有异质性，包括已初潮青少年、年轻成年女性和明确绝经前的成年女性。因此，这些群体不被认为在生理上可互换。多项研究明确界定了绝经前状态，而Abdalrahaman等人将研究人群描述为年轻女性，未对绝经状态进行操作化定义。这一区别在证据综合中被保留，并在解释研究结果的普适性时予以考虑。
使用了多种骨骼评估方法。DXA用于评估中枢和外周骨骼部位的BMD，包括全髋、股骨颈、腰椎、全身、跟骨和前臂。QUS用于评估跟骨或指骨骨骼特性。一项研究使用MRI评估骨小梁微结构和椎体骨髓脂肪含量。多项研究还测量了骨形成和骨吸收的生化标志物，包括骨钙素、N-端肽、脱氧吡啶啉和抗酒石酸酸性磷酸酶-5b。
总体而言，证据基础具有异质性，但与综述问题直接相关。纳入研究共同涉及患有T1D的绝经前或年轻女性的BMD、外周骨骼状态、骨小梁微结构、骨转换、血糖控制、糖尿病相关并发症和健康行为。
3.2 纳入研究概述
纳入研究的特征和主要发现在表1中总结。
3.3 骨矿物质密度发现
五项出版物提供了患有T1D的绝经前或年轻女性的直接比较BMD或跟骨骨密度数据。相应的T1D分母为Strotmeyer等人研究中的67名女性、Mastrandrea等人研究中的63名（37名年龄<20岁，26名年龄≥20岁）、Danielson等人研究中的75名、Kujath等人研究中的89名以及Yoshioka等人研究中的34名绝经前女性。这些分母不应相加得出唯一总数，因为Danielson和Kujath出版物基于威斯康星糖尿病登记研究中重叠的参与者。在所有五项出版物中，至少一个骨骼部位或一个预设年龄亚组中识别出统计学上较低的BMD或跟骨骨密度指标；然而，四项出版物在其他骨骼部位或年龄层也报告了阴性结果，表明证据具有部位和人群依赖性，而非一致不利。
Strotmeyer等人研究了67名年龄35-55岁的绝经前T1D女性和237名无糖尿病女性。经多变量调整后，全髋BMD为0.890对0.961 g/cm2（p<0.001），股骨颈BMD为0.797对0.847 g/cm2（p=0.001），全身BMD为1.132对1.165 g/cm2（p<0.01）。这些差异对应于T1D女性BMD约低3-8%。相比之下，腰椎BMD在组间无显著差异。跟骨超声宽带衰减（BUA）在T1D女性中也低15%（71.6对84.9 dB/MHz；p<0.001）。
Mastrandrea等人对63名T1D年轻女性和85名对照进行了平均2.14年的随访。结果因年龄而异。在26名年龄≥20岁的T1D女性中，调整年龄、BMI和口服避孕药使用后，随访BMD在全髋（0.902±0.09对0.972±0.12 g/cm2；p=0.007）和股骨颈（0.777±0.09对0.876±0.12 g/cm2；p<0.001）仍较低。相比之下，在37名年龄<20岁的T1D女性中，任何组间BMD差异均未达到统计学显著性。尽管在年龄较大亚组的未调整分析中全身BMD存在差异，但调整后该差异不再具有统计学显著性。额外调整钙摄入量、维生素D摄入量和体力活动未实质性改变髋部或股骨颈发现。
Danielson等人比较了75对匹配的绝经前女性，但仅19对进行了中枢髋部和脊柱DXA。T1D女性外周BMD在跟骨（0.495±0.091对0.534±0.094 g/cm2；调整后组间差异-0.053±0.013）和前臂（0.440±0.048对0.465±0.052 g/cm2；调整后差异-0.035±0.007）较低。使用研究特异性年龄相关低BMD定义（Z值≤-1.0），49%的T1D女性对31%的对照在任意外周部位有低BMD；年龄和BMI调整后的比值比（OR）为2.7（95% CI 1.1-6.8）。部位特异性调整OR为跟骨4.2（95% CI 1.1-16.9）和前臂3.1（95% CI 1.2-8.1）。在较小的中枢DXA亚组中，全髋、股骨颈和脊柱的调整差异无统计学显著性。
Kujath等人使用威斯康星糖尿病登记研究扩大/重叠的89名绝经前T1D女性和76名对照样本，同样发现前臂（0.440±0.048对0.464±0.052 g/cm2）和跟骨（0.492±0.092对0.533±0.094 g/cm2）外周BMD较低，而较小DXA亚组中的中枢脊柱、股骨颈和全髋差异无统计学显著性。在T1D女性中，较差的长期血糖暴露与较低的BMD相关：10年平均GHb每增加一个单位与前臂（β=-0.008，p=0.0007）和跟骨BMD（β=-0.012，p=0.002）较低相关，而10年GHb轨迹增加与股骨颈（β=-0.303，p=0.004）和全髋BMD（β=-0.296，p=0.003）较低相关。
最后，Yoshioka等人纳入了34名绝经前T1D女性和34名匹配的绝经前对照。T1D女性平均跟骨BMD Z值为-0.08±0.85，对照组为0.53±1.19（p<0.05）。相应的T值分别为-0.07±0.85和0.45±1.05（p<0.05）。在绝经后亚组中未观察到显著的跟骨BMD差异。
综上所述，五项出版物显示绝经前/年轻T1D女性中外周或髋部相关骨骼指标相对一致地较低，但并非所有骨骼部位均匀降低。最可重复的异常涉及跟骨、前臂、全髋和股骨颈，而腰椎和其他中枢部位发现经常为阴性。证据的精确性也差异很大：只有部分分析提供了调整效应估计和置信区间，多项中枢部位分析基于小亚组，且两项出版物包含重叠参与者。因此，这些发现支持存在部位特异性骨骼差异，但并未确立统一的全身性BMD降低。
3.4 骨折相关发现
七项纳入研究中只有两项报告了骨折结局，且均未将新发脆性骨折作为主要结局进行前瞻性评估。Strotmeyer等人报告67名T1D女性中20岁后既往骨折发生率为33.3%，而237名无糖尿病女性为22.6%；年龄调整OR为1.89（95% CI 1.02-3.49）。Danielson等人报告75名T1D女性终生骨折患病率为37.3%，而75名匹配对照为24.0%，对应OR为2.3（95% CI 1.0-5.2）。然而，骨折基于既往或自我报告的事件，而非前瞻性裁定的低创伤骨折。因此，这些发现表明骨折负担较高，但不能解释为新增脆性骨折风险增加的前瞻性证据。
3.5 定量超声发现
三项研究使用定量超声评估绝经前T1D女性的外周骨骼特征。研究在解剖部位和QUS方法上存在差异，Strotmeyer等人评估跟骨宽带超声衰减（BUA），Catalano等人评估指骨振幅依赖声速（AD-SoS）和超声骨轮廓指数（UBPI），Yoshioka等人使用超声检查估算跟骨BMD。因此，所得估计值在研究中不可直接比较。
Strotmeyer等人中，T1D女性跟骨BUA显著低于对照（71.6对84.9 dB/MHz；p<0.001），对应T1D组BUA约低15%。在同一队列中，DXA衍生BMD在多个骨骼部位低3-8%，而腰椎BMD在组间无显著差异。
Catalano等人使用指骨QUS评估了35名绝经前T1D女性（平均年龄34.5±6.8岁）和20名年龄匹配的健康对照。T1D女性根据前三年平均HbA1c分为良好代谢控制组（n=16）和不良代谢控制组（n=19）。平均AD-SoS在良好控制组为2037.64±75.46 m/s，不良控制组为1962.84±87.27 m/s，对照组为2073.57±65.39 m/s。相应的UBPI值分别为0.60±0.17、0.47±0.15和0.66±0.18，Z值分别为-1.20±1.00、-2.32±0.95和-0.70±0.92。不良代谢控制女性的QUS参数显著差于良好代谢控制女性（p<0.05）和健康对照（p<0.01）。相比之下，良好代谢控制的T1D女性与对照之间未检测到显著差异。未报告多变量调整效应估计或95%置信区间。
Yoshioka等人使用超声检查评估跟骨BMD。T1D女性平均跟骨BMD Z值（-0.08±0.85）显著低于对照（0.53±1.19；p<0.05）。相应的T值分别为-0.07±0.85和0.45±1.05（p<0.05）。重要的是，在绝经后亚组中未观察到类似的跟骨BMD差异。
总体而言，三项QUS研究均在与绝经前T1D女性相关的至少一项比较中识别出不利的外周骨骼发现。然而，这些发现在所有亚组中并非一致不利。Catalano等人发现血糖控制良好的T1D女性与健康对照之间无显著差异，而Yoshioka等人在绝经后亚组中未发现相应差异。因此，方向一致性在外周骨骼异常方面最强，尤其是在代谢控制较差的情况下。然而，小样本、解剖部位、QUS设备、报告参数的差异以及调整效应估计和置信区间的有限可用性妨碍了定量合并，并限制了对关联大小和精确性的结论。
3.6 骨转换标志物
多项研究评估了骨转换标志物，但使用的标志物和观察到的模式在证据基础中有所不同。Danielson等人报告T1D女性骨钙素水平低于对照，而N-端肽水平在组间相似。这一模式被解释为骨转换解偶联，偏向骨吸收。在T1D女性中，较差的血糖控制与较低的BMD以及较低的骨钙素和N-端肽水平相关。
Catalano等人测量了作为骨形成标志物的骨钙素和作为骨吸收标志物的脱氧吡啶啉。与代谢控制较好的女性相比，代谢控制不良的女性表现出较低的骨形成和较高的骨吸收；然而，这些差异无统计学显著性。因此，这一发现应被视为提示性而非结论性。
Yoshioka等人发现绝经前T1D女性的抗酒石酸酸性磷酸酶-5b水平显著高于绝经前对照。该标志物反映骨吸收，提示绝经前T1D女性骨吸收活性增加。同一研究还报告T1D女性（包括绝经前和绝经后）的总甲状旁腺激素水平较低。
Kujath等人检查了与健康行为和临床因素相关的骨形成和吸收标志物。在无糖尿病女性中，年龄较大与骨吸收和形成标志物较低相关，而在T1D女性中未观察到这种关联。激素避孕药使用与两组女性的低骨形成相关。这些发现表明T1D女性和无糖尿病女性之间骨转换的决定因素可能不同。
3.7 骨微结构
只有一项纳入研究使用先进成像评估了骨微结构。Abdalrahaman等人使用基于MRI的测量评估了30名T1D年轻女性和28名年龄匹配对照的骨小梁微结构和椎体骨髓脂肪含量。T1D女性的表观骨体积/总体积较低，表观骨小梁分离度较大，表明骨小梁结构存在缺陷。该研究还报告，患有视网膜病变的T1D女性比无视网膜病变者具有更低的表观骨体积/总体积。T1D女性的内脏脂肪组织高于对照，而椎体骨髓脂肪含量在组间无显著差异。T1D女性血清胰岛素样生长因子-1和酸不稳定亚基水平较低，酸不稳定亚基与表观骨小梁分离度呈负相关。这些发现表明骨小梁微结构异常可能导致儿童期发病T1D年轻女性的骨骼脆性。
3.8 血糖控制、糖尿病相关变量和健康行为
血糖控制是骨骼健康最常检查的决定因素之一。Danielson等人报告，血糖控制不良与除脊柱外所有测量骨骼部位的BMD较低以及骨转换标志物较低相关。Catalano等人同样发现代谢控制不良与较低的指骨QUS值相关。这些研究支持慢性高血糖与绝经前T1D女性骨骼健康受损之间可能存在关联。
然而，这种关联并非在所有研究中一致。Mastrandrea等人发现，较低的BMD与随访时的血糖控制、生长因子或代谢性骨标志物无关。这一差异可能反映研究人群、年龄范围、评估的骨骼部位、随访持续时间或血糖暴露测量方法的差异。
Kujath等人提供了可改变决定因素最详细的评估。过去10年血糖控制不良、饮酒量较大、吸烟史和缺乏体力活动仅在T1D女性中与较差的骨骼结局相关。体质指数在T1D女性和对照中均与跟骨和前臂BMD正相关，但仅在对照中与髋部和脊柱BMD正相关。糖尿病病程、胰岛素剂量、残余C肽和肾功能与T1D女性的骨骼结局无关。
Strotmeyer等人还发现，T1D女性中单丝检测减弱和失明与较低的BMD相关，表明糖尿病相关并发症可能与较差的骨骼结局有关。然而，现有证据并未建立因果关系。
3.9 生殖和激素因素
纳入研究未全面评估生殖和激素因素。Mastrandrea等人调整了口服避孕药使用，Kujath等人报告激素避孕药使用与T1D和非T1D女性的低骨形成相关。然而，详细的生殖变量，包括月经规律性、初潮年龄、产次、哺乳史、过早卵巢功能不全和累积雌激素暴露，未得到一致报告。
这是一个重要的局限性，因为本综述的目标人群是绝经前女性，其卵巢功能和雌激素暴露是骨骼健康的核心决定因素。生殖因素报告的有限性限制了对所观察到的骨骼改变主要归因于T1D、生殖-激素影响、生活方式因素还是它们之间相互作用的解释。
3.10 维生素D、钙摄入和相关营养因素
纳入研究对维生素D和钙相关变量的评估不一致。Yoshioka等人评估了绝经前T1D女性和匹配对照的血清25-羟基维生素D[25(OH)D]以及膳食钙和维生素D摄入量。因此，该研究提供了目标人群维生素D状态的直接信息；然而，接受钙或维生素D补充剂的参与者被排除。因此，无法评估补充剂的效果和对维生素D替代的生化学反应。
Mastrandrea等人也考虑了钙和维生素D摄入量作为骨骼健康的潜在决定因素。在年龄≥20岁的女性中，额外调整钙摄入量、维生素D摄入量和体力活动未实质性改变T1D女性和对照之间全髋和股骨颈BMD的观察差异。然而，该研究未专门评估维生素D替代或对治疗的生化学反应。
总体而言，纳入研究未系统调查维生素D状态、钙摄入、补充剂和治疗反应。特别是，现有证据不允许得出维生素D缺乏是否独立导致绝经前T1D女性骨骼异常，或纠正维生素D缺乏是否能改善BMD、骨转换、骨质量或骨折相关结局的结论。缺乏评估维生素D替代生化学反应的纵向数据是一个具体的证据空白。
3.11 潜在混杂因素和骨骼健康受损的其他原因
纳入研究对潜在混杂因素和骨骼健康受损的继发原因的评估不一致。多项分析考虑了体质指数，包括Mastrandrea等人和Danielson等人的调整、Kujath等人的多变量分析以及Yoshioka等人的匹配。Mastrandrea等人和Kujath等人考虑了体力活动，后者报告T1D女性中缺乏体力活动与较差的骨骼结局相关。Kujath等人检查了肾功能，但未发现与T1D女性评估的骨骼结局相关。
生殖和激素混杂因素也仅得到部分解决。Mastrandrea等人调整了口服避孕药使用，而Kujath等人检查了激素避孕与骨转换的关系。Catalano等人纳入月经周期规律的女性，Yoshioka等人排除了月经紊乱的女性。然而，产次、哺乳史、过早卵巢功能不全、累积雌激素暴露和月经功能障碍其他原因的详细信息通常不可用。
营养因素同样未得到充分表征。Mastrandrea等人在调整分析中考虑了钙和维生素D摄入量，Yoshioka等人评估了25(OH)D浓度和膳食钙及维生素D摄入量。然而，补充剂和维生素D替代的生化学反应未得到系统评估。此外，乳糜泻、自身免疫性甲状腺疾病、自身免疫性萎缩性胃炎、进食障碍或低能量可用性以及慢性糖皮质激素或抗惊厥药暴露未以足够的绝经前特异性细节报告，无法在纳入研究中进行有意义的综合。
因此，对潜在混杂和骨骼损伤继发原因的调整不完整且不一致。现有研究无法确定所观察到的BMD、外周骨骼特性、骨转换或微结构差异主要归因于T1D本身，还是伴随的代谢、营养、自身免疫、药物相关、生活方式或生殖因素。
4. 讨论
本范围综述梳理了关于患有T1D的绝经前女性骨质疏松风险和骨骼健康结局的现有证据。七项研究符合纳入标准，共同检查了BMD、外周骨骼参数、骨折史、骨转换标志物、骨小梁微结构、血糖控制、糖尿病相关并发症和健康行为。总体而言，研究结果表明，患有T1D的绝经前女性可能在通常认为骨质疏松症临床显著的年龄之前就表现出早期骨骼损伤。然而，现有证据仍然有限、异质，且主要基于样本量相对较小的观察性研究。
本综述的主要发现是，与无糖尿病女性相比，T1D女性通常表现出较低的BMD或较差的骨骼参数，尽管受影响的骨骼部位因研究而异。BMD降低在外周或髋部相关部位（包括跟骨、前臂、全髋和股骨颈）报告最为一致，而腰椎发现不太一致。这一模式与先前在成人T1D中的荟萃分析证据大致相符，后者显示股骨颈BMD低于健康对照，但腰椎BMD无明确差异。本范围综述的发现通过专门关注绝经前女性（一个比老年或绝经后成人受到关注少得多的人群）扩展了这一更广泛的证据。
绝经前可检测到骨骼差异的观察具有临床重要性。绝经前女性通常被认为骨质疏松基线风险较低，因为卵巢功能和雌激素暴露得以保留。然而，纳入研究表明T1D可能在绝经过渡期之前就与骨量受损、外周骨骼缺陷或骨转换改变相关。这具有潜在的长期影响，因为绝经前较低的骨量可能减少骨骼储备，并可能放大随后的绝经后骨丢失。绝经过渡期研究的证据表明，骨丢失在绝经后期和绝经后早期加速。因此，以已经受损的骨骼健康进入这一时期的T1D女性可能代表临床上脆弱的亚组。
本综述中确定的骨折相关证据有限，但与更广泛的文献方向一致。Strotmeyer等人和Danielson等人报告T1D女性既往骨折患病率高于非糖尿病女性。然而，纳入研究均未将新发骨折作为主要结局进行前瞻性评估。这是一个重要的局限性，因为骨折风险是骨质疏松研究中临床最相关的结局。更广泛的系统评价和荟萃分析支持T1D骨折风险增加的观点。Shah等人报告T1D男性和女性骨折风险均增加，而Thong等人显示T1D年轻和中年成人骨折风险仍显著升高，即使没有年龄相关合并症。同样，Vilaca等人在更新的系统评价和荟萃分析中发现糖尿病与髋部和非椎体骨折风险增加相关，其中T1D的髋部骨折风险尤为突出。这些发现加强了在T1D女性生命历程中更早研究骨骼健康的相关性。
仅BMD不太可能完全解释糖尿病相关的骨折易感性。在纳入研究中，多项发现指向定性骨骼改变，包括跟骨宽带超声衰减较低、指骨QUS参数较差、骨转换标志物改变以及MRI检测到的骨小梁微结构缺陷。这些观察与糖尿病性骨脆性的更广泛概念一致，其中骨折风险可能不仅反映骨量减少，还反映骨质量受损、胶原特性改变、晚期糖基化终末产物积累、骨转换低下和微结构异常。这对于T1D尤其相关，因为胰岛素缺乏、慢性高血糖和早发疾病可能干扰骨获得、骨重塑和长期骨骼强度。
QUS发现值得注意，因为外周骨骼评估可能捕捉到中枢DXA衍生BMD未完全反映的骨骼状态方面。Strotmeyer等人报告绝经前T1D女性跟骨宽带超声衰减较低，Catalano等人发现代谢控制较差女性的指骨QUS参数较差，Yoshioka等人报告绝经前T1D女性跟骨BMD Z值低于匹配对照。然而，QUS证据仍难以综合，因为纳入研究在测量部位、设备、参数和报告指标上存在差异。尽管QUS作为一种低成本、无辐射的方法可能具有吸引力，特别是在年轻人群中进行筛查或研究，但在推荐其替代DXA用于这一特定人群之前，需要进一步验证。
骨转换发现也是异质的。Danielson等人报告T1D女性骨钙
