《Kidney and Dialysis》：The Forgotten Anion: Serum Chloride and Its Association with All-Cause Mortality Across Chronic Kidney Disease and Dialysis—A Systematic Review and Meta-Analysis
编辑推荐：
背景：氯是细胞外液中最主要的阴离子，但在肾脏疾病的危险评估中很少被使用，相关研究主要集中于钠和钾。个别队列研究已将血清氯异常与死亡率联系起来，但相关证据尚未被系统整合。方法：我们检索了PubMed、OpenAlex、科学引文索引核心合集（Web of Scie
背景：氯是细胞外液中最主要的阴离子，但在肾脏疾病的危险评估中很少被使用，相关研究主要集中于钠和钾。个别队列研究已将血清氯异常与死亡率联系起来，但相关证据尚未被系统整合。方法：我们检索了PubMed、OpenAlex、科学引文索引核心合集（Web of Science Core Collection）和Embase数据库（截至2026年7月13日），纳入报告了慢性肾脏病（CKD）或维持性透析成人患者中血清氯与全因（主要结局）或心血管（次要结局）死亡率之间多变量校正关联的纵向观察性研究。采用DerSimonian–Laird随机效应模型合并校正后的风险比（HR）；对于暴露量表不兼容的研究，采用叙述性方法进行总结。采用QUIPS、纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle–Ottawa Scale）和GRADE评估偏倚风险。结果：共纳入7项队列研究（10,692名参与者）。在主要合并分析中，三项分类研究显示，低氯血症与较高的全因死亡率相关（合并校正HR 2.46；95% CI 1.79–3.38；τ2 = 0；I2 = 0%）。两项将氯作为连续变量建模的血液透析队列研究报告了方向一致的关联，但量表不同，因此未进行合并；一项较年轻的腹膜透析队列则显示出相反方向。证据确定性为低至极低。结论：血清氯可能携带预后信息，但其方向似乎具有情境依赖性和治疗模式依赖性，因果关系尚未得到证实，且其尚不能作为经过验证的风险分层标志物。
1. 引言
氯在细胞外液中的浓度高于任何其他阴离子，但很少成为临床关注的焦点。在肾脏疾病中，电解质预后研究几乎完全集中于钠和钾，氯通常被视为被动伴随离子，随钠和酸碱状态而变化。这一观点在过去十年中受到挑战。氯参与通过致密斑（macula densa）调节肾素释放的管球反馈，参与酸碱调节，并被调控远端钠处理和血压的无赖氨酸激酶（WNK）所感知。这些作用赋予氯独立于钠的生理重要性，并提出了"氯异常血症"（dyschloraemia）这一术语，用以描述并非单纯为钠异常镜像的氯紊乱。
在肾脏病学之外，血清氯本身已成为独立的预后信号。在急性和慢性心力衰竭中，较低的血清氯可预测死亡率，其关联强度较钠更强且更一致，并促使人们重新评估氯在利尿剂生理学中的核心地位。在这些情况下，该关系通常呈反向——氯越低，结局越差——并且在校正钠、碳酸氢盐、利尿剂使用和肾功能后仍然存在；在普通人群中也有类似的反向梯度报道。在慢性肾脏病（CKD）和透析中，氯处理因肾单位减少、代谢性酸中毒和透析处方本身而发生深刻改变，但该问题仅在零散的单队列报告中得到检验。
目前已有多个此类队列，涵盖非透析CKD、血液透析和腹膜透析，但在氯的建模方式（连续型与分类型）、报告关联的方向以及研究人群方面存在差异。目前尚未有研究对该问题进行综合。现有急性期护理中的氯相关文献关注的是另一个问题——危重症中静脉液体所携带的氯负荷及其与急性肾损伤的关联——而非内源性血清氯作为慢性肾脏病预后标志物的作用。这使得临床医生无法获得关于血清氯在肾脏疾病中是否以及以何种方向携带预后信息的合并估计值。
因此，研究人员开展了一项系统综述和Meta分析，纳入报告成人CKD或维持性透析患者血清或血浆氯与死亡率之间校正关联的纵向研究。研究旨在量化低氯血症与全因死亡率之间的关联；次要目标涉及心血管死亡率以及氯与死亡率的连续关系，低氯血症和高氯血症因代表相反的暴露而被分别处理。
2. 方法
本综述遵循PRISMA 2020报告指南和Cochrane手册方法学。研究方案已在开放科学框架（OSF）数据库中注册。需要明确说明时间线：文献检索和研究筛选在方案注册之前即已开始，因此注册是回顾性的，本综述并非前瞻性注册。因此，本文报告的分析不应被视为严格意义上的预设分析。核心问题（低氯血症与全因死亡率）、纳入标准和检索策略在数据提取和分析之前已确定；以下分析是在研究确定后事后添加的：复合结局敏感性分析、连续型血液透析队列的叙述性处理、心血管死亡率合并、留一法和累积分析以及GRADE确定性评估。任何偏离方案之处均已明确说明。
2.1. 纳入标准
采用PICOTS框架：人群：患有任何分期（G1–G5，不需透析）的慢性肾脏病（CKD）或接受维持性透析（血液透析或腹膜透析）的成人（≥18岁）；暴露：血清或血浆氯浓度，以连续型（每单位或每标准差）或分类型（如四分位数、三分位数或定义的低/高氯血症阈值）建模；对照：对于分类模型，为参考氯类别；结局：全因死亡率（主要）和心血管死亡率（次要）；时间：任意时长的纵向随访；研究设计：报告多变量校正效应估计值（HR、OR或RR）及95%置信区间的队列或巢式病例对照研究。
排除了关于静脉液体氯含量（生理盐水与平衡液）的研究、仅限于无CKD/透析人群的急性肾损伤研究、仅移植人群的研究、仅报告未校正关联的研究，以及暴露为衍生比值的研究，因为比值会混淆氯信号与其分母。
2.2. 信息来源与检索
检索了PubMed（NCBI E-utilities）、OpenAlex、科学引文索引核心合集和Embase数据库，时间从建库至2026年7月13日，将氯/低氯血症/高氯血症的受控词汇和自由文本词与CKD和透析术语以及死亡率或生存术语相结合。同时检索了ClinicalTrials.gov注册库。各数据库的完整检索式可向通讯作者索取。对纳入研究和相关综述的参考文献列表进行了人工筛选。任何语言的文献均符合纳入条件。
由于无法单独检索专门的灰色文献数据库，可能存在未发表和灰色文献研究；这一局限性已被纳入GRADE发表偏倚评估。
2.3. 研究筛选与数据提取
通过DOI、PubMed标识符和标准化标题对记录进行去重。标题/摘要筛选、全文资格评估和数据提取由一名评审者完成，并由第二名作者进行全文独立核对；任何差异均通过参考原始文献讨论解决。偏倚风险（QUIPS和纽卡斯尔-渥太华量表）和GRADE评估同样由一名作者完成并由第二名作者核实。未进行两名盲法评审者的完全独立重复筛选，这一点已被承认为局限性。从每项纳入研究中提取了第一作者、年份、国家、设计、人群和透析模式、样本量、死亡人数、随访时长、氯单位、暴露模型和对比、精确参考类别、完整多变量校正集以及每项结局的校正效应估计值及其置信区间。当研究报告多个校正模型时，使用校正最充分的模型。
2.4. 偏倚风险
使用预后研究质量（QUIPS）工具在研究层面评估偏倚风险，涵盖六个领域：研究参与、研究流失、预后因素测量、结局测量、研究混杂以及统计分析和报告。每个领域评定为低、中或高风险，并给出总体判断。纽卡斯尔-渥太华量表作为补充质量评分并行应用。
2.5. 数据合成
效应估计值在对数风险比尺度上进行分析；标准误由报告的95%置信区间推导。使用随机效应模型合并估计值，研究间方差（τ2）采用DerSimonian–Laird矩法估计，汇总置信区间基于标准逆方差随机效应方差。由于观察到的τ2为零，该区间与固定效应区间一致。最初应用了Hartung–Knapp方差校正，但仅有三项研究且未观察到异质性时，其方差因子低于1，反而使区间变窄；因此未将其用于主要区间，而是报告修正的Hartung–Knapp区间和95%预测区间作为保守敏感性分析。每个合并组均报告精确的τ2、Q和I2。使用I2统计量和τ2量化异质性，并明确指出当仅合并少数研究时I2不精确且难以解释。分析使用Python（版本3.11.15）进行。
由于低氯血症和高氯血症代表相反的暴露，因此分别进行合并。将最低氯类别与参考类别对比的研究构成主要合并组。连续型建模的研究未进行合并：两个可用队列报告的估计值量表不兼容，无法从报告数据转换为共同单位，因此以叙述性方式总结。心血管死亡率在两项或以上研究以共同量表报告时进行合并。通过留一法分析和按发表年份排序的累积Meta分析检验稳健性。鉴于研究数量少，特定环境估计值以描述性方式报告。由于共同量表上的研究少于十项，正式的发表偏倚检验不具信息量，未予进行；报告偏倚的可能性以叙述性方式评估并纳入GRADE发表偏倚领域。
2.6. 证据确定性
采用适用于预后因素综述的GRADE方法评定确定性，队列研究证据从高确定性开始，并因偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚而降级。
3. 结果
3.1. 研究筛选
检索返回5222条记录。去除618条重复后，筛选了4604条独特记录的标题和摘要。对十篇报告进行了全文评估，其中三篇被排除：两篇因暴露为衍生比值而非氯浓度，一篇因唯一结局为CKD进展而非死亡率。七项队列研究符合所有标准并被纳入。
3.2. 研究特征
七项研究共包括10,692名参与者，分别在日本（四项）、中国（两项）和西班牙（一项）进行。两项为非透析CKD队列，两项为维持性血液透析，三项为腹膜透析。随访时间为20至60个月，每项研究的死亡人数为66至503人。四项研究以分类方式建模氯，其中三项报告了直接的全因死亡率，一项报告了死亡和心血管事件的复合结局，后者仅纳入敏感性分析。两项血液透析研究以连续方式建模氯，一项腹膜透析研究以最高氯四分位数为暴露。所有研究的校正集均较充分，大多数包含钠，使氯信号能与并存的钠异常分离。
3.3. 偏倚风险结果
两项研究总体偏倚风险为低，五项为中。最常见的关注点是若干队列的回顾性设计、一项研究的复合结局、一项血液透析队列样本量较小且采用逐步变量选择，以及报告相反暴露方向的研究中存在的残余混杂。纽卡斯尔-渥太华评分为六至八分。没有研究因偏倚风险被排除。
3.4. 低氯血症与全因死亡率（主要分析）
三项研究将最低氯类别与参考类别进行对比，涵盖非透析CKD、起始腹膜透析和维持性腹膜透析。点估计值高度一致，合并后多变量校正HR为2.46（95% CI 1.79–3.38），τ2 = 0.000，I2 = 0%。将使用复合结局的Osaka研究作为敏感性分析加入后，估计值基本不变（HR 2.38，95% CI 1.80–3.14）。留一法分析确认了稳健性：省略任何单项研究产生的合并HR在2.39至2.55之间，均保持显著。
3.5. 血液透析中的连续型氯（叙述性综合）
两项维持性血液透析队列以连续暴露方式建模氯，均报告较高氯与较低全因死亡率相关，但暴露量表不同且不兼容：Valga等人报告每升高1 mmol/L氯的HR为0.84（95% CI 0.77–0.92），而Nakaya等人报告每升高1个标准差的HR为0.82（95% CI 0.75–0.90）。由于Valga等人未报告血清氯的标准差，这些估计值无法转换为共同单位，合并将无效。两项队列均指向与非透析CKD分类分析相同的方向，但这种一致性应定性理解，而非合并效应。
3.6. 心血管死亡率
两项腹膜透析研究报告了最低与参考氯类别的心血管死亡率。采用相同模型合并后，低氯血症与较高的心血管死亡风险相关（校正HR 3.01，95% CI 1.74–5.19；I2 = 0%）。仅有两项研究和少量事件，该次要估计值应视为探索性。
3.7. 不一致队列
一项多中心持续性非卧床腹膜透析研究报告了相反方向：最高氯四分位数与较高的全因死亡率和心血管死亡率相关。该人群明显较年轻（平均年龄46岁）。由于暴露方向和参考类别与低氯血症研究相反，该队列未与之合并。该队列可能反映腹膜透析特有的生理、不同的酸碱或容量状态、不同的透析处方或非线性的氯-死亡率关系。
3.8. 亚组与累积分析
由于仅有三个分类研究且分布在不同护理环境中，正式的亚组分析无意义；环境特定估计值以描述性方式报告。按年份排序的累积Meta分析显示，合并估计值自首项研究以来数值稳定。由于仅有两项队列报告了平均年龄，未尝试进行年龄的Meta回归。
3.9. 发表偏倚与确定性
由于共同分类量表上仅有三项研究，正式的发表偏倚检验不具信息量，未予进行。以叙述性方式评估报告偏倚。由于无法全面检索灰色文献，且该特定问题的阴性小样本研究可能很少发表，不能排除小研究和发表偏倚。
应用GRADE方法，主要结局证据从高确定性降两级至低确定性：一级因不精确性，一级因间接性。心血管死亡率证据降三级至极低。
4. 讨论
在这项首次关于血清氯作为肾脏疾病预后标志物的系统综述中，氯与死亡率的关系因肾功能分层而异。在非透析CKD中，单一分类队列显示较低氯与较高全因死亡率相关。在腹膜透析中，两个分类队列同样将较低氯与较高死亡率相关联，而第三个较年轻的队列显示相反方向，因此腹膜透析证据内部不一致。在血液透析中，两个连续建模队列均将较低氯与较高死亡率相关联，但暴露量表不兼容。主要合并估计值应被解读为集中在非透析CKD和部分腹膜透析证据中的关联，而非跨CKD-透析谱系的统一效应。这些结果与心血管医学中已报道的发现一致。较低血清氯可预测心力衰竭死亡，其作为预后标志物已优于钠。多种机制将低氯与不良结局联系起来，包括氯在管球反馈和WNK激酶依赖性远端钠转运中的核心作用、神经激素激活和利尿剂抵抗，以及代谢性碱中毒或容量收缩。在肾脏疾病中，氯与代谢性酸中毒、营养状态和容量控制相互交织。观察性汇总数据无法确定氯是否对死亡率有因果贡献，或仅反映潜在疾病严重程度。这些机制在保留肾单位功能的环境中证据最充分；在残余肾功能极少或缺失的透析患者中，肾性氯感应基本失效。
方向相反的队列对解释有重要影响。在较年轻的持续性非卧床腹膜透析人群中，较高氯水平预测死亡。高氯血症在透析中可能提示不同的生理状态。这种方向异质性是不支持过早将氯用于临床风险分层的 strongest 论据。
氯的临床吸引力在于其成本和普遍性。氯在每项基础代谢组合中均有报告，无需额外费用，不需要新检测方法。如果其预后价值得到确认，可以以可忽略的边际成本纳入现有风险模型。现有证据尚不支持这一步骤，但足以支持开展确证性研究。
优势与局限性
主要优势包括将低氯血症和高氯血症作为相反暴露分别处理、仅使用多变量校正估计值、使用预后特异性偏倚风险评估工具以及GRADE确定性框架。若干局限性限制了结论：筛选和数据提取由一名评审者完成并由第二名核实，而非两名完全独立盲法评审者；仅三项研究纳入主要合并组；分类对比使用不同的氯截断值；所有研究均为观察性，且对与氯相关的混杂暴露校正不一致；没有研究评估血清氯的判别能力、校准或增量预测价值；未单独检索灰色文献；地理集中于东亚和西班牙限制了普适性。
5. 结论
血清氯似乎在慢性肾脏病中携带预后信息，但其与死亡率关联的方向和幅度取决于肾功能、透析模式、酸碱状态、容量状态和治疗相关因素，其生物学意义具有情境和模式依赖性。在非透析CKD和部分腹膜透析证据中，较低氯与两至三倍较高的死亡风险相关；在较年轻的持续性非卧床腹膜透析队列中，关联方向相反。氯是标志物而非已证实的因果决定因素：因果关系尚未证实，且没有纳入研究评估其判别能力、校准或增量预测价值。血清氯价格低廉、普遍测量且在肾脏风险评估中目前被忽视，非透析CKD中低氯血症信号的一致性支持开展专门的前瞻性和个体参与者研究——特别是以非线性方式建模氯并按透析模式和年龄分别分析、正式评估预测性能的研究——然后才能考虑任何临床风险分层用途。
