《Methods and Protocols》：Intermittent Theta Burst Stimulation Combined with Cognitive Training in Mild Cognitive Impairment: Protocol for an 18-Week Randomised, Double-Blind, Sham-Controlled Feasibility Pilot Study (The iCog.X Boost Trial)
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摘要翻译：背景：轻度认知障碍（MCI）是介于正常衰老与痴呆之间的过渡阶段，约影响70岁以上成年人的35%，且每年有15%–18%的进展风险。认知训练（CT）显示出一定前景，但结果存在变异性，且向日常功能的迁移尚不明确；间歇性θ爆发刺激（iTBS）可能增强前额叶
摘要翻译：背景：轻度认知障碍（MCI）是介于正常衰老与痴呆之间的过渡阶段，约影响70岁以上成年人的35%，且每年有15%–18%的进展风险。认知训练（CT）显示出一定前景，但结果存在变异性，且向日常功能的迁移尚不明确；间歇性θ爆发刺激（iTBS）可能增强前额叶神经可塑性。目前很少有研究评估CT与iTBS联合用于MCI的实用性、可接受性和安全性。方法：这项18周、随机、双盲、假刺激对照的可行性初步试验将招募44名MCI受试者，按1:1随机分配至CT+活性iTBS组或CT+假iTBS组。受试者在10周内完成14次CT sessions；加速iTBS在连续5天内每天给予5次，刺激强度为静息运动阈值的75%，靶向左背外侧前额叶皮层（DLPFC），采用神经导航定位，并使用反转线圈假刺激。主要结局为可行性、可接受性、依从性和安全性；次要（探索性）结局为认知、功能和心理指标；三级（机制性）结局为脑电图（EEG）和经颅磁刺激（TMS）衍生的神经电生理指标。本试验不以疗效检验为效能依据：可行性和神经电生理结局将进行描述性分析，而次要结局将使用线性混合效应模型进行分析。伦理与传播：已获得西悉尼大学人类研究伦理委员会（HREC，编号H16500）的伦理批准；入组前将获得书面知情同意。试验注册号：ACTRN12625000952448。
论文解读：
间歇性θ爆发刺激联合认知训练在轻度认知障碍中的应用：一项18周随机、双盲、假刺激对照可行性初步试验（iCog.X Boost试验）方案解读
轻度认知障碍（MCI）是介于正常衰老与痴呆之间的过渡状态，以记忆和执行功能等认知能力的客观下降为特征，但日常生活能力尚未受到显著影响。MCI在70岁以上人群中患病率约为35%，每年有15%–18%的进展为痴呆的风险，因此被认为是干预的关键窗口期。目前针对MCI的药物治疗效果有限，胆碱酯酶抑制剂和美金刚未被批准用于MCI，而抗淀粉样蛋白药物（如aducanumab和lecanemab）疗效甚微且仅适用于淀粉样蛋白阳性个体，并存在脑水肿和出血等风险。因此，非药物干预策略成为主要方向。认知训练（CT）通过结构化任务重复练习改善特定认知域，但临床结果存在较大变异性，且训练收益向日常功能的迁移尚不明确。神经调控技术如重复经颅磁刺激（rTMS）可通过调节皮层兴奋性增强认知功能，但标准rTMS方案单次耗时长达60分钟，连续数周的治疗对老年人而言可行性较低。间歇性θ爆发刺激（iTBS）是一种更快速的rTMS模式，单次可在3分钟内完成，通过模拟大脑与记忆和学习相关的5 Hzθ节律，可增强突触可塑性和皮层兴奋性，初步研究显示其对阿尔茨海默病和MCI患者的认知功能有益。然而，CT联合iTBS在MCI人群中的可行性、可接受性、依从性和安全性仍缺乏系统性评估，现有研究样本量小、训练方案不结构化、缺乏正式可行性评估及神经电生理结局指标。为此，研究人员设计了iCog.X Boost试验，旨在评估CT联合iTBS在MCI患者中的可行性，并获取初步认知和神经电生理效应估计，为未来确定性试验提供依据。
该试验是一项18周、随机、双盲、假刺激对照的平行组可行性初步研究，在西悉尼大学NICM健康研究所和健康科学学院两个研究点开展。计划招募44名年龄55–85岁符合MCI标准的受试者，按1:1随机分配至CT+活性iTBS组或CT+假iTBS组。活性iTBS靶向左背外侧前额叶皮层（DLPFC），采用神经导航定位，刺激强度为静息运动阈值（RMT）的75%，连续5个工作日每天5次，每次间隔10分钟，总计25次、每日3000个脉冲。假刺激采用反转线圈法，仅线圈边缘接触头皮，限制磁场穿透同时保留部分听觉和体感。CT干预为iCog.X Boost计划，包含10周14次训练，分为5次面对面训练和9次在线训练，外加2次小组心理教育会议，涵盖记忆、注意、推理和问题解决等MCI常见受损领域，采用显式策略、渐进难度和现实生活迁移任务。主要结局为可行性、可接受性、依从性和安全性，并预设了“停止/继续”决策标准；次要探索性结局包括认知（如CVLT-II言语记忆、RBANS故事记忆、D-KEFS TMT执行功能等）、功能性（HBA-FAQ）和心理指标（PHQ-9、GAD-7、PSQI）及健康相关生活质量（EQ-5D-5L）；三级机制性结局为通过配对脉冲TMS（短间隔和长间隔皮层内抑制，SICI和LICI）、静息态EEG和事件相关电位（ERP，如N2、P3）测量的皮层兴奋性和抑制功能指标。评估时点为基线（第0周）、iTBS后（第1周第5天）、干预中期（第5周）、干预后（第10周）和随访（第18周）。
主要技术方法包括：使用经颅磁刺激（TMS）测定RMT并施加iTBS，通过神经导航和BeamF3算法定位F3坐标；使用脑电图（EEG）记录静息态和听觉Go/NoGo任务中的头皮脑电活动，采用修正对齐伪迹平均（RAAA）方法进行伪迹校正，并通过时间主成分分析提取N2和P3成分；使用配对脉冲TMS范式评估短间隔皮层内抑制（SICI）和长间隔皮层内抑制（LICI）；统计方法采用线性混合效应模型（LMM）分析重复测量数据。样本量基于可行性和前期研究先例确定，未进行正式功效计算。
研究结果方面，由于试验尚在招募阶段，论文未报告实测数据，但方案中预设了主要结局指标的判定框架。可行性通过招募数量、筛选比例、达到目标样本所需时间以及保留率（完成第1周、第10周和第18周评估的比例）来评估；依从性通过iTBS和CT完成比例衡量；可接受性通过满意度量表和半结构化退出访谈评估；安全性在每次iTBSsession及随访期间持续监测不良事件。次要结局将采用线性混合效应模型分析，以Cohen’s d或偏η2等效应量估计潜在变化幅度，为未来试验提供样本量依据。神经电生理指标作为探索性机制结局，将描述性分析与认知结局的相关性。该研究的关键贡献在于首次系统性地评估了加速iTBS与结构化CT联合在MCI人群中的可行性，并整合了多项神经电生理指标，为后续确定性试验设计提供了方法学基础。讨论部分指出，研究优势在于短暂iTBS方案与从监督面对面到家庭训练的渐进式CT相结合，兼顾标准化和现实可行性；EEG和TMS测量可初步探索认知变化伴随的神经电生理改变。局限性包括样本量不足以检验疗效、严格的入排标准可能限制泛化性、混合交付模式引入环境变异性，以及无法将认知变化归因于单一干预组分。结论部分指出，该试验旨在提供关于招募、保留、依从性、可接受性和安全性的实际证据，并结合认知和神经电生理的初步估计，为未来确定性随机对照试验的干预优化、结局选择、实施流程和样本量假设提供依据。该方案已获得西悉尼大学HREC伦理批准（H16500），并已注册于澳大利亚新西兰临床试验注册中心（ACTRN12625000952448）。
