等相关系数模型下双侧相关数据优势比的同时置信区间

《Axioms》：Simultaneous Confidence Intervals for Odds Ratios in Bilateral Correlated Data Under Equal Correlation Coefficient Model

　　

在临床试验与生物医学研究中，同一受试者内成对器官或肢体（如眼、指、腿、臂）产生的双侧数据十分常见。忽视此类数据固有的组内相关（intraclass correlation）会导致方差估计偏差与统计推断失效。Donner提出的等相关系数（equal correlation coefficient）模型假设所有个体共享单一组内相关系数ρ以刻画同一受试者内配对观测的依赖关系。尽管该模型下已有针对两组比例比较的渐近检验与置信区间研究，优势比（odds ratio, OR）的同时置信区间（simultaneous confidence intervals, SCIs）尚未被充分探讨。本文推导了9种优势比的渐近同时置信区间，并通过大规模蒙特卡洛模拟评估其经验覆盖概率（empirical coverage probability, ECP）与平均区间宽度（mean interval width, MIW），辅以真实数据分析展示所提方法的实际应用。

研究背景与问题提出：在临床试验与生物医学研究中，同一受试者内成对器官（如双眼、双臂）产生的双侧数据广泛存在。若将两侧观测视为独立，会忽略组内相关（intraclass correlation），造成方差估计偏倚与推断无效。既有模型如Rosner的常数R模型、Dallal的复合多项抽样模型各有局限，Donner等相关系数（ρ）模型以单一公共ρ刻画依赖，已在比例检验中应用，但优势比（odds ratio, OR）的同时置信区间（simultaneous confidence intervals, SCIs）在多数对一对照设计下仍缺系统研究。鉴于FDA推荐伞式试验（umbrella trials）采用公共对照臂，多治疗同步比对控制组亟需兼顾相关结构与族误控（family-wise error rate, FWER）的SCIs，本文据此展开。

主要技术方法：研究人员基于Donner等ρ模型的多项分布数据结构，以第一组为对照、定义各治疗组与对照的OR；多重性校正采用Bonferroni、?idák与Dunnett三类框架（后者利用log-odds差的多变量正态相关结构）。区间构造沿三条渐近路线：Wald型（delta方法结合Fisher信息矩阵）、轮廓似然（似然比统计量χ2₁反转，二分法求根）、渐近计分（score statistic反转）。模拟研究生成平衡与非平衡设计，组数g=3、4、5，每组万次重复，评价ECP与MIW；真实案例重析Rosner视网膜色素变性（retinitis pigmentosa, RP）队列216例四遗传亚型（DOM、AR、SL、ISO），以ISO为对照。

研究结果：

2.1 数据结构：给出双侧设计中各组响应数n_ik（k=0,1,2）、概率π_i与ρ决定的单元概率P(X_i=k)，建立含(π₁,…,π_g,ρ)的对数似然。

2.2 多重性校正：Bonferroni临界值z_{1-α/(2(g-1))}，?idák为z_{1-(1-α)^1/(2(g-1))}，Dunnett取零均值多元正态(相关阵R_D)上α分位。

2.3 Wald型置信区间：由MLE经不变性得log OR估计，delta法获标准误，乘临界值c得log尺度区间再指数化。

2.4 轮廓似然置信区间：约束MLE在H₀:OR_i=θ下数值求解，LR统计量?2logΛ渐近χ2₁，依临界值反转得上下限，Algorithm 1二分法示例上限。

2.5 渐近计分置信区间：以score向量与Null下Fisher信息构成U^TI^-1U～χ2₁，同轮廓法数值反解。

3 模拟研究：万次重复显示Profile–Dunnett与Score–Dunnett的ECP最接近0.95，Wald类偏保守（ECP常>0.95）；Score法MIW略窄于Profile；平衡设计更优；Dunnett校正综合优于Bonferroni/?idák；额外千套随机参数箱线图印证Score–Dunnett平均ECP最近名义水平且MIW最短。

4 真实案例：Rosner RP数据216人四组，ρ模型拟合可接受（ρ?=0.7926）。以ISO对照，95% SCI示DOM vs ISO、AR vs ISO含1（无显著差异），SL vs ISO下限>1（SL眼受累OR显著更高），契合性连锁RP临床重度的已知特征。

5 讨论与结论：九种渐近SCI适用于大样本，小样本或ρ近边界时效度下降，需慎用于ρ→1；Dunnett校正利用比较间相关，表现最佳，?idák次之，Bonferroni最保守；计算上Dunnett随g增加耗时适中；框架可扩至单侧+双侧混合数据。论文发表于《Axioms》。结论翻译：本文在Donner等ρ模型下推导九种OR的渐近同时置信区间，模拟表明Score结合Dunnett校正ECP最近0.95且区间最窄，真实数据分析佐证其可用；渐近法限于大样本，小样本或ρ近1时尚需精确法补充，多重校正中Dunnett最优，未来可拓至多单侧双侧混合与算法优化。