综述：尿路上皮癌患者循环肿瘤 DNA 的时变预后价值：一项系统性回顾及重构的患者数据荟萃分析

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Time-varying prognostic value of circulating tumor DNA in urothelial carcinoma: a systematic review and reconstructed patient-data meta-analysis

　　**摘要**
循环肿瘤DNA（ctDNA）在尿路上皮癌（UC）的辅助治疗和监测中发挥着越来越重要的作用，然而其预后效应是否能够通过一个假设比例风险（PH）的单一合并危险比（HR）来充分总结，这一问题尚未得到正式评估。我们在五个来源中搜索了报告ctDNA与预后相关性的研究，这些研究涵盖了非肌层浸润性、肌层浸润性（MIBC）、上尿路及转移性UC。通过贝叶斯随机效应荟萃分析，将不同分期和检测策略下的不利ctDNA与有利ctDNA的危险比进行了合并。在能够重建个别患者数据的情况下，我们在四种决策规则下测试了比例风险，并使用了受限平均生存时间（RMST）这一与比例风险无关的统计量，分别在12个月、24个月和36个月时进行了评估。共有25项研究被定性分析，17项被定量分析。合并后的危险比为3.85（95%可信区间2.92至5.26；I2 = 50.7%；预测区间1.67至9.38），在MIBC中的危险比（4.89）高于转移性UC（2.52；p = 0.034），并且在使用肿瘤特异性检测方法（5.46）时高于使用肿瘤非特异性检测方法（2.68；p = 0.009）。然而，这一结果在考虑到多重性影响后不再具有统计学意义，且后者受到研究背景和资助机构的干扰。在预先设定的11个队列中，有5个队列不支持比例风险假设；在不利ctDNA组中，合并后的RMST在12个月、24个月和36个月时分别为2.2个月、6.6个月和12.2个月（分别对应11个、8个和5个队列），且随着时间的延长，这种确定性逐渐降低。不利ctDNA始终与较差的生存预后相关，尤其是在围手术期MIBC中；但许多队列中的非比例风险现象表明，应结合时间轴相关的统计量来报告ctDNA的预后价值。

**引言**
尿路上皮癌（UC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，包括非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）、肌层浸润性膀胱癌（MIBC）、上尿路尿路上皮癌（UTUC）和转移性UC（Filho等人，2026）。关于辅助治疗、监测强度和治疗升级的决策仍然依赖于不完善的临床-病理风险分层因素，因此对于哪些患者会复发或病情进展仍存在很大不确定性（Witjes等人，2024；Gontero等人，2024；Masson-Lecomte等人，2025）。

循环肿瘤DNA（ctDNA）通过针对患者特异性肿瘤变异的检测方法或识别反复突变区域的肿瘤非特异性检测方法来进行检测，已成为评估疾病残留和预后的重要标志物（Rose等人，2023）。虽然相关技术发展迅速，但初期研究主要集中在少数热点变异或小型肿瘤非特异性检测平台上，且多为单中心可行性分析。随后基于捕获原理的肿瘤非特异性检测平台实现了无需肿瘤组织即可进行基因分型，但检测灵敏度受变异等位基因频率的限制。基于肿瘤特异性变异的多重PCR-下一代测序（mPCR-NGS）和全基因组分析方法将检测灵敏度提高了大约一个数量级，使得术后微小残留疾病（MRD）的检测成为可能。现有证据来自大型辅助治疗试验的生物标记物亚研究（IMvigor010，Powles等人，2024；CheckMate 274，Galsky等人，2026），以及前瞻性围手术期和转移性UC的研究。随着ctDNA在辅助治疗和监测策略中的广泛应用，关键问题不再仅仅是ctDNA是否具有预后价值，而是如何量化并传达这一价值。

**背景**
随着ctDNA在辅助治疗和监测中的应用日益增多，关键问题不再是ctDNA是否具有预后价值，而是如何量化及呈现这一价值。随着研究的深入，这一问题的紧迫性显著增加。在三期IMvigor011试验中，连续监测术后ctDNA的结果表明，接受阿替珠单抗辅助治疗的MIBC患者受益显著，而持续ctDNA阴性的患者无需辅助治疗即可保持低复发率（Powles等人，2025）。基于肿瘤特异性检测的mPCR-NGS方法因该试验的结果而在2026年5月获得了伴随诊断资格，随后ctDNA基MRD检测被纳入国家综合癌症网络的膀胱癌治疗指南，作为根治性膀胱切除术后辅助免疫治疗的I类推荐（National Comprehensive Cancer Network，2026）。短短一年内，ctDNA已从一项研究中的预后标志物发展为决定患者是否接受辅助治疗的检测手段。因此，如何总结其预后关联不再仅仅是方法学问题。

**先前的系统评价和荟萃分析**
以往关于UC中ctDNA的系统评价和荟萃分析主要聚焦于单一临床场景（主要是术后MIBC），或简单合并了不同研究中的危险比（HR），而未解决由于检测平台、采样时间和随访期限差异带来的方法学问题（Liu等人，2024；Crupi等人，2024；Gao等人，2025）。三个问题尚未得到解决：首先，尚未正式评估所有荟萃HR所基于的比例风险（PH）假设是否在UC相关研究中得到验证；如果这一假设不成立，单一的合并HR可能会掩盖临床上的时间变异性。其次，如受限平均生存时间（RMST）这样的时间轴相关统计量尚未与基于HR的统计结果一起被报告。第三，不同疾病分期和检测策略下的预后关联变化尚未在单一综合分析中被共同探讨，尤其是上尿路UC这一代表性较低的领域。一项针对超低通量全基因组测序检测的癌症荟萃分析从已发表的生存曲线中重建了患者级生存数据，并报告了六项混合类型研究中的36个月RMST差异（Sogbe等人，2025）。据我们所知，目前尚未有研究在多个决策规则下评估每个重建队列中的比例风险假设，并在多个时间点合并RMST数据，而这正是我们在这项研究中所做的。在结直肠癌和肺癌研究中也有类似的基于ctDNA变化与复发关系的研究（Tie等人，2022；Abbosh等人，2023）。因此，UC并非个例：这种差距普遍存在于生物标志物证据的综合分析中，而在UC领域这一问题的影响尤为突出。

**本研究的设计**
我们进行了系统评价和荟萃分析，旨在研究ctDNA与UC患者预后结果之间的关系。主要目的是估计不同ctDNA状态下的合并危险比。特别通过以下两种方法验证单一时间不变危险比是否能充分反映这一预后价值：(i) 使用重建的个体患者数据进行比例风险假设的评估；(ii) 在三个时间点报告受限平均生存时间（RMST）这一与比例风险无关的统计量。次要目标是按疾病分期和检测策略进行亚组分析，并分析研究间的异质性。

**解读要点**
需要注意的是，将从NMIBC到mUC的整个谱系的数据合并，并不是为了得到一个适用于所有情况的统一临床效应大小，而是为了验证所使用的统计量在不同应用场景中的适用性。选择RMST作为与比例风险无关的统计量，是因为它不需要额外的建模假设，可以直接从重建的Kaplan–Meier数据中估算，并以月份为单位表达（Royston和Parmar，2013；Uno等人，2014；Latimer，2011）。目标读者群体包括：制定ctDNA研究预期标准的人士、解读ctDNA结果的临床医生以及指定ctDNA分层设计终点的试验人员。

**研究流程与注册**
本研究已在PROSPERO平台上进行了前瞻性注册，并遵循2020年系统评价和荟萃分析的优先报告标准（PRISMA）（Page等人，2021）。完整的PRISMA 2020 checklist见补充表S1。报告内容还遵循了肿瘤标志物预后研究的报告建议（REMARK）框架。

**研究选择与特征**
文献检索共找到1,151条记录，经过去除重复项后，558条记录根据标题和摘要进行了筛选，最终有52篇报告被全文评估。25项研究被纳入定性分析，17项研究参与了定量分析。仅定性分析的研究列在补充表S7中。

**主要发现**
在纳入的25项UC相关研究中，有三项发现尤为突出：首先，不利ctDNA状态始终与较差的生存预后相关（合并危险比为3.85，95%可信区间2.92–5.26），所有17个点估计值均超过无效应阈值，并且在各种敏感性分析中均保持稳定。其次，这种关联在围手术期MIBC中最明显（危险比为4.89），而在转移性UC中则较为温和（危险比为2.52；未调整的交互作用p = 0.034）。

**结论**
在25项关于UC中ctDNA的研究中，不利ctDNA状态始终与较差的生存预后相关（合并危险比为3.85；95%可信区间2.92–5.26）。合并危险比因疾病分期而异，在使用肿瘤特异性检测方法时高于使用肿瘤非特异性检测方法；然而，这两种差异在考虑到多重性影响后均不再显著，且后者受到研究背景、采样时间和资助机构的干扰。更重要的是，在11个重建的队列中有5个队列不支持比例风险假设。

**作者评论**
本节为期刊要求的作者评论，旨在说明研究范围和定位，并非第二个讨论部分；希望了解实质性论点的读者请参考第4节。本研究仅探讨了ctDNA在整个尿路上皮癌谱系中的预后价值，共纳入了截至2026年4月的25项定性研究和17项定量研究。其重点在于方法学方面，而非全面综述。

**伦理审查与知情同意**
由于本研究是对已发表报告中的数据进行系统评价和荟萃分析，无需伦理审查或知情同意。

**资金来源**
本研究未获得任何公共部门、私营部门或非营利组织的资助。

**人工智能应用说明**
在撰写过程中，作者使用了Claude（Anthropic）工具来提升手稿的可读性和语言表达。使用该工具后，作者对内容进行了必要的审核和修改，并对出版物的内容负全责。整个研究过程中未使用任何人工智能工具进行数据筛选、研究选择、偏倚风险评估、数据提取或统计分析。

**利益冲突声明**
所有作者声明没有可能影响本研究结果的财务利益或个人关系。