聚乙烯微塑料反复经口暴露诱导大鼠甲状腺毒性：来自体内毒代动力学与多组学分析的证据

《Environment International》：Repeated oral exposure to polyethylene microplastics induces thyroid toxicity in rats: Evidence from in vivo toxicokinetics and multi-omics analyses

　　

研究人员反复经口暴露聚乙烯微塑料（PE-MPs）于大鼠，发现甲状腺为主要毒性靶器官。研究中确立PE-MPs在大鼠的未观察到有害作用水平（NOAEL）为0.6 mg/kg体重，最低观察到有害作用水平（LOAEL）为6.0 mg/kg体重。毒代动力学研究显示PE-MPs在主要脏器显著蓄积，且主要脏器中PE-MPs水平与甲状腺毒性显著相关。PE-MPs改变了甲状腺激素合成相关基因与代谢物表达。研究依据OECD 407指南开展28天雄性SD大鼠经口毒性试验，剂量设0.6、6.0、60.0 mg/kg体重，结合热裂解-气相色谱/质谱（Py-GC/MS）、激光直接红外光谱（LDIR）、扫描电镜（SEM）定量组织内PE-MPs，并联用肝脏转录组与血清非靶向代谢组解析机制，为PE-MPs风险评价提供关键数据。

研究背景方面，全球塑料产量自1950年代指数增长，环境微塑料（MPs，直径<5 mm）广泛分布于水体、大气、土壤及食物链。聚乙烯微塑料（PE-MPs）因化学稳定与难降解成为环境中丰度最高的MPs类型之一，但现有毒理数据多集中于水生生物与低等生物，哺乳动物系统评价匮乏，且缺乏遵循OECD/WHO规范的物质表征、剂量设计与终点判定。近年甲状腺疾病全球高发（超3亿人受累），已有聚苯乙烯微塑料（PS-MPs）致甲状腺功能障碍报道，而PE-MPs的甲状腺特异性毒性证据稀缺且结论不一。为此，研究人员按OECD 407指南与GLP规范，以雄性SD大鼠为模型开展28天经口毒性研究，明确PE-MPs是否及如何诱发哺乳动物甲状腺毒性，并确定NOAEL与LOAEL。

主要关键技术方法中，样本来源于广东省医学实验动物中心提供的40只SPF级雄性SD大鼠（40–60 g），分对照组与0.6、6.0、60.0 mg/kg体重剂量组各10只，每日灌胃28天。物质表征采用SEM、拉曼光谱、DSC、TGA确证34 μm PE-MPs纯度99.71%。体内分布与排泄用Py-GC/MS、LDIR、SEM定量血液、下丘脑、垂体、甲状腺、肝、脾、肾、肠系膜淋巴结、粪尿中的PE-MPs。分子机制端选用肝脏转录组（RNA-seq）、血清非靶向代谢组（UPLC-Q Exactive）、qRT-PCR验证，并对甲状腺行H&E与透射电镜（TEM）超微结构观察。

研究结果部分，在“PE-MPs表征”中，SEM显示平均粒径34.88±13.09 μm的近球形颗粒，拉曼与DSC（熔点144 ℃）及TGA（99.71%质量损失）确认高纯PE，zeta电位?38.38 mV。在“一般临床观察与血液生化”中，体重、摄食、血尿常规及多数血清生化指标无显著变化。在“血清内分泌参数”中，6.0与60.0 mg/kg体重组血清三碘甲腺原氨酸（T3）及T3/T4比值显著下降（P<0.05或P<0.01），呈剂量-反应关系，TSH、T4、睾酮无变。在“甲状腺病理与超微结构”中，60.0 mg/kg体重组滤泡扩张发生率60%显著高于对照（P<0.05），TEM见微绒毛部分丢失、粗面内质网（RER）扩张脱颗粒、线粒体肿胀空泡变。在“毒代动力学”中，60.0 mg/kg体重组肾PE-MPs增837.7%、肝增326.2%、脾增693.9%；肝、脾、肾、粪PE-MPs浓度与血清T3呈显著负相关（r=?0.594至?0.913，P<0.05），下丘脑与肾PE-MPs与滤泡扩张正相关。在“转录组”中，60.0 mg/kg体重组肝脏149个差异基因（117上调32下调），甲状腺毒相关基因Ddit3、Zbtb16、Tnfrsf12a、Asns等异常，Dio1显著下调（log₂FC=?0.216，q=1.10×10^?33）。在“代谢组”中，125个差异代谢物（78上调47下调），含L-色氨酸、油酸、犬尿喹啉酸等甲状腺相关代谢物扰动。在“多组学整合”中，Ddit3与Zbtb16与多个差异代谢物强相关（|r|≥0.8），共富集甘氨酸/丝氨酸/苏氨酸代谢、ABC转运蛋白等8条KEGG通路。

讨论与结论翻译部分，研究人员指出28天经口PE-MPs暴露以6.0与60.0 mg/kg体重损害甲状腺功能（T3与T3/T4降低、滤泡扩张、超微结构损伤），机制关联PE-MPs在HPT轴及肝肾蓄积抑制Dio1介导的T4→T3转换，并经由Ddit3（CHOP）内质网应激抑制NIS/TPO/TG转录、Zbtb16抑制TSHR，辅以Ugt1a/Sult共轭清除紊乱。以T3下降为敏感终点，确立雄性大鼠NOAEL=0.6 mg/kg体重、LOAEL=6.0 mg/kg体重，分别约相当于人日摄入MPs估值的10倍与100倍。该研究首次在哺乳动物系统证实甲状腺为PE-MPs主要靶器官，提供符合GLP/OECD规范的毒代动力学-多组学证据链，填补PE-MPs甲状腺毒性数据空白，对将甲状腺功能终点纳入未来微塑料人体暴露风险评估具关键参考意义。论文发表于《Environment International》。