《Environment International》：PFAS disrupt adult hippocampal neurogenesis and synaptic remodeling associated with NOX2/ROS/Ferroptosis activation
编辑推荐：
PFOA和GenX干扰成人海马神经发生（adult hippocampal neurogenesis, AHN）和突触重塑。PFAS暴露改变小鼠焦虑相关行为和空间学习记忆表现。PFOA优先降低PSD95表达，而GenX优先降低突触素（synaptophysin
PFOA和GenX干扰成人海马神经发生（adult hippocampal neurogenesis, AHN）和突触重塑。PFAS暴露改变小鼠焦虑相关行为和空间学习记忆表现。PFOA优先降低PSD95表达，而GenX优先降低突触素（synaptophysin, SYP）表达。PFOA和GenX增加海马小胶质细胞丰度并诱导反应性形态变化。PFAS暴露与海马氧化应激和铁死亡相关分子改变有关。
全氟和多氟烷基物质（PFAS）是一类具有极强稳定性的合成氟化有机物，被广泛用于防火、防污等工业产品，并已成为全球性环境污染物。其中，全氟辛酸（PFOA）和其替代品六氟环氧丙烷二聚酸（GenX）在环境介质和人体中频繁检出。已有证据表明，PFAS暴露与神经毒性相关，可诱导认知功能障碍和情绪异常。然而，PFOA和GenX是否通过影响成人海马神经发生（AHN）和突触重塑导致认知损伤，其机制尚不明确。为此，研究人员开展了本研究，系统比较两种PFAS对小鼠空间学习记忆、焦虑相关行为、海马神经发生及突触重塑的影响，并探索潜在分子机制。该研究发表于《Environment International》。
研究人员选用2月龄雄性ICR小鼠（购自河南斯克贝斯生物科技有限公司），随机分为对照组、PFOA低/高剂量组（2、10 mg/kg/day）和GenX低/高剂量组，连续28天口服灌胃。主要技术方法包括：液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）检测血清和脑组织PFAS浓度；旷场实验（OFT）、高架十字迷宫（EPM）和Morris水迷宫（MWM）评估行为学；Golgi染色观察海马颗粒细胞树突棘形态；Western blot检测突触蛋白及氧化应激/铁死亡相关蛋白；免疫荧光染色检测神经干细胞增殖、存活与分化（BrdU/NeuN/GFAP）和小胶质细胞（Iba1）；荧光探针检测活性氧（ROS）；试剂盒测定丙二醛（MDA）和谷氨酸含量；采用Sholl和分形分析量化小胶质细胞形态。
结果部分：
3.1 PFOA和GenX暴露降低存活率并诱导肝肿大。通过Kaplan-Meier生存曲线和脏器指数分析，高剂量暴露组存活率下降（PFOA10为75%，GenX10为70%），肝脏指数在各暴露组均增加，PFOA组变化更明显。
3.2 PFOA和GenX暴露改变OFT和EPM行为表现。OFT中，暴露组中央区距离和时间减少，高剂量PFOA组总运动距离降低；EPM中，低剂量暴露组开放臂探索减少，但总运动距离无差异，提示焦虑相关行为改变。
3.3 PFOA和GenX暴露损害小鼠学习记忆。MWM训练第4天，PFOA2、PFOA10和GenX10组逃避潜伏期分别增至对照组的1.6、1.9和1.9倍；探针测试中，平台穿越次数显著减少。Golgi染色显示高剂量PFOA组树突棘密度降低，PFOA和GenX均降低蘑菇棘和细棘比例、增加短粗棘比例。Western blot显示PFOA主要降低PSD95，而GenX主要降低突触素（SYP），表明两者分别损害突触后膜和突触前膜。
3.4 PFOA和GenX引起AHN功能障碍。通过BrdU标记实验，暴露组BrdU
+NeuN
+和BrdU
+GFAP
+细胞显著减少，说明神经干细胞存活和向成熟神经元分化减少；高剂量组垂直分裂（不对称分裂）比例增加，导致干细胞池耗竭。
3.5 PFOA和GenX诱导小鼠海马小胶质细胞活化。Iba1免疫荧光和形态学分析显示，暴露组DG区小胶质细胞密度增加1.38-1.57倍，胞体面积、突起末端数和总突起长度增加，Sholl分析显示突起复杂性升高，呈超分支/丛状反应性表型。
3.6 PFOA和GenX与海马氧化应激和铁死亡相关改变相关。Nissl染色观察到DG和CA1区神经元层变薄、胞体肿胀或固缩。ROS水平升高2.0-4.5倍，MDA升高1.2-1.4倍，谷氨酸降低28.6%-37.6%。NOX2亚基GP91phox和P22phox表达上调，而SLC7A11、GLS2和GPX4表达下调，提示NOX2/ROS/铁死亡通路参与。
讨论与结论：研究人员认为，PFOA和GenX可蓄积于脑组织，通过干扰海马突触重塑和AHN，导致焦虑相关行为和空间学习记忆损害。PFOA和GenX对突触前后膜的影响具有差异性；高剂量暴露促进神经干细胞不对称分裂，耗竭干细胞池；小胶质细胞活化可能介导神经炎症。氧化应激和铁死亡相关分子改变是潜在机制。结论：本研究表明，PFOA和GenX暴露（尤其是高剂量）与海马突触重塑和AHN改变相关，并伴随焦虑相关行为、空间学习记忆、小胶质细胞形态、氧化应激、铁死亡相关分子及神经元形态的变化。这些发现为PFAS神经毒性机制提供了新见解，提示氧化应激和铁死亡通路可能参与PFAS暴露后的海马功能障碍。然而，本研究所用剂量高于环境相关水平，且氧化应激和铁死亡的参与主要基于关联证据，需进一步功能验证。未来研究应纳入更多暴露水平、人相关生物标志物、细胞特异性分析和可逆性评估，以促进向人类健康风险评估的转化。
