加拿大妊娠队列中母体暴露于必需和非必需金属与甲状腺激素状态的关系

《Environmental Research》：Maternal Exposure to Essential and Non-Essential Metals and Thyroid Hormone Status in a Canadian Pregnancy Cohort

　　

研究人员考察了妊娠期母体暴露于必需和非必需金属与甲状腺激素状态之间的关联。研究人员测量了纳入阿尔伯塔妊娠结局与营养（APrON）研究的436名孕妇红细胞中必需金属（即铜、镁、锰、钼、硒、锌）和非必需金属（即砷、锑、镉、铅、汞）的浓度。定量分析了母体血浆中游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）和促甲状腺激素（TSH）的浓度，并计算了FT3:FT4比值和促甲状腺素T4抵抗指数（TT4RI）。在单一金属模型中，FT3与铅和汞呈负相关，但与锰、镁和硒呈正相关。FT4和TSH与镁和锌呈负相关。FT3:FT4比值与铅呈负相关，但与锰、镁和硒呈正相关，而TT4RI与镁和硒呈负相关。贝叶斯核机器回归混合物模型确定镁和硒是影响FT3、FT4、TSH、FT3:FT4比值和TT4RI的最重要金属，而汞是FT4和FT3:FT4比值的最重要贡献者。这些发现表明，必需和非必需金属可能通过不同的生物学机制影响甲状腺功能，其中必需金属可能发挥调节作用，而非必需金属则产生破坏性毒性效应。

母体金属暴露与妊娠期甲状腺激素状态：基于加拿大妊娠队列的研究解读

甲状腺激素在人体健康中发挥关键作用，通过调控代谢、生长、脑发育和生殖功能，深刻影响整个生命周期的生理过程。下丘脑-垂体-甲状腺轴（HPT）是控制甲状腺功能的核心系统，负责三碘甲状腺原氨酸（T3）和甲状腺素（T4）的合成与分泌。甲状腺功能障碍可导致甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、自身免疫性甲状腺疾病、甲状腺结节及甲状腺癌等疾病。全球约有2亿人受甲状腺疾病影响，女性患病风险是男性的5至8倍。妊娠期母体甲状腺生理会发生显著适应，以满足胎儿正常生长和神经发育所需的激素需求，母体甲状腺功能紊乱与流产、早产及子代神经发育受损等不良妊娠结局密切相关。尽管遗传易感性、年龄、性别、碘摄入、吸烟和饮酒等风险因素已被广泛研究，但这些因素并不能完全解释全球甲状腺疾病患病率的持续上升。新近证据提示，包括金属在内的环境污染物可能促进甲状腺功能障碍，尤其是在孕妇等敏感人群中。

必需金属如铜（Cu）、镁（Mg）、锰（Mn）、钼（Mo）、硒（Se）和锌（Zn）是正常生理功能所必需的，参与组织修复、生长、发育、氧化还原反应及甲状腺激素合成；非必需金属如砷（As）、锑（Sb）、镉（Cd）、铅（Pb）和汞（Hg）则通过干扰碘摄取、激素合成、代谢及信号转导等途径产生毒性效应。然而，以往多数流行病学研究仅独立评估单一金属与甲状腺激素的关联，无法反映现实世界中多种金属同时暴露所产生的复合效应。金属混合物可能产生加性、协同或拮抗作用，且研究结果因设计、统计方法和金属种类不同而不一致。此外，有观点认为母体环境暴露与甲状腺激素的关联可能因胎儿性别而异，但这一假设在金属暴露研究中鲜有报道。因此，研究人员开展本研究，旨在利用加拿大阿尔伯塔妊娠结局与营养（APrON）队列，全面评估孕中期母体暴露于六种必需金属和五种非必需金属及其混合物与甲状腺激素水平的关系，并探究胎儿性别是否改变这些关联。

研究人员从APrON队列中纳入436名孕中期孕妇（平均采血孕龄为17±2.1周），采集血样并分离红细胞，采用电感耦合等离子体三重四极杆质谱法（ICP-MS-MS）测定红细胞中必需金属（Cu、Mg、Mn、Mo、Se、Zn）和非必需金属（As、Sb、Cd、Pb、Hg）的浓度；同时采用化学发光微粒子免疫分析法测定母体血浆游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）和促甲状腺激素（TSH），并计算FT3:FT4比值和促甲状腺素T4抵抗指数（TT4RI）。统计上，研究人员先进行Spearman相关分析，随后利用线性回归评估单一金属与甲状腺指标的关联，并采用贝叶斯核机器回归（BKMR）考察金属混合物的总体效应、各金属的后验包含概率（PIP）以及潜在的非线性和交互作用。模型均调整了母体年龄、教育程度、家庭收入、婚姻状况、种族、孕前体质指数（BMI）、孕龄、产次、孕期吸烟和胎儿性别等因素，并进一步开展胎儿性别和母体BMI分层分析。

### 3.1 研究人群特征
共436名孕妇参与，86.7%为自报欧洲裔，平均分娩年龄31.9岁（标准差4.1岁），75%拥有大学及以上学历，36.5%超重或肥胖（BMI≥25 kg/m2）。与APrON整体队列相比，本研究人群年龄偏大、教育水平和家庭收入更高，但BMI分布无显著差异（p=0.56）。

### 3.2 母体金属暴露
所有金属均在100%样本中被检出。Spearman相关分析显示，As与Hg（rho=0.54）、Pb与Cd（rho=0.22）、Se与Zn（rho=0.31）、Mn与Mg（rho=0.23）之间存在显著正相关，表明金属间存在共存暴露。

### 3.3 母体甲状腺激素水平
母体FT3均值（±标准差）为2.97±0.39 pmol/L，FT4为1.22±0.25 pmol/L，TSH为1.58±0.85 mIU/L，总体处于生理范围内，但TSH分布变异较大（范围0.002–6.22 mIU/L）。9名孕妇被诊断甲状腺功能减退，无甲状腺功能亢进病例。

### 3.4 单一金属与甲状腺功能生物标志物的关联
线性回归分析显示：非必需金属Pb（β=-0.02，95%CI=-0.05，-0.002）和Hg（β=-0.01，95%CI=-0.02，-0.0003）与FT3呈负相关；必需金属Mn（β=0.04）、Mg（β=0.11）和Se（β=0.10）与FT3呈正相关。Zn（β=-0.10）与FT4负相关，Mg（β=-0.58）与TSH负相关。FT3:FT4比值与Pb（β=-0.04）负相关，与Mn（β=0.08）、Mg（β=0.20）、Se（β=0.17）正相关。TT4RI与Mg（β=-0.67）和Se（β=-0.50）负相关。经Benjamini-Hochberg校正后，Mg和Se与FT3的正相关仍显著，Pb和Hg则衰减至临界显著（q=0.08）；Pb、Mg、Mn、Se与FT3:FT4比值的关联仍显著（q≤0.05）。

按胎儿性别分层后，研究人员观察到若干潜在差异：生育女婴的孕妇中，Mg和Se与FT3正相关，Mg和Zn与FT4负相关，Se与FT3:FT4比值正相关、与TT4RI负相关，Pb与FT3:FT4比值负相关；生育男婴的孕妇中，Hg与FT3和FT3:FT4比值负相关，Mn和Mg与FT3:FT4比值正相关。但上述关联经多重比较校正后均失去统计学显著性，提示这些结果需谨慎解读。

按母体孕前BMI分层后，正常体重组中，Mn与FT3正相关，As和Hg与FT3:FT4比值负相关，Se和Zn与TSH及TT4RI负相关；超重组中，Sb与FT4正相关，Mg与TSH及TT4RI负相关；肥胖组中，Cu与FT4正相关且与FT3:FT4比值负相关，Mo与FT4负相关且与FT3:FT4比值正相关，Se与FT4负相关且与FT3:FT4比值正相关。校正后部分关联仍显著，提示BMI可能修饰金属暴露与甲状腺功能的关系。

### 3.5 金属混合物与甲状腺功能生物标志物的关联
BKMR模型显示，在单一金属PIP中，Mg和Se对FT3、TSH、FT3:FT4比值和TT4RI具有较高贡献，而Hg对FT4和FT3:FT4比值的PIP最高（分别为0.53和0.91）。总体混合物效应分析表明，较低金属混合物暴露与较高的TSH和TT4RI相关，而较高暴露与较高的FT3:FT4比值相关，但总体效应在FT3和FT4上不显著。成对暴露-反应函数显示，不同暴露百分位下的曲线重叠明显，未发现金属间的显著交互作用。层次BKMR模型进一步支持，必需金属组在FT3、TSH、FT3:FT4比值和TT4RI中具较高组PIP（分别为0.82、0.76、0.95、0.82），非必需金属组在FT4中组PIP最高（1.00）。

综合讨论来看，本研究通过单一金属和混合物分析，一致表明Mg和Se是妊娠期多种甲状腺功能指标的重要且稳定的贡献者，而Hg是主要的非必需金属贡献因素。胎儿性别和母体BMI可能在一定程度上影响金属暴露与甲状腺激素的关联，但性别相关的发现未通过多重比较校正，应视为探索性结果。机制上，非必需金属可通过干扰碘摄取、甲状腺过氧化物酶和脱碘酶活性、破坏受体信号以及诱发氧化应激和免疫失调等途径影响甲状腺；必需金属则作为酶辅因子和抗氧化成分起调节及保护作用。本研究的优势包括对多种金属的同步精准测量、考虑大量混杂因素、以及采用先进的混合物统计方法；局限性则包括暴露和甲状腺激素仅在孕中期单次测量、无法确定时间因果方向、缺乏碘和叶酸摄入信息、人群以高学历高收入欧洲裔为主可能限制外推性，以及部分关联在多重比较后减弱等。

结论：本研究提出，接触必需金属（即镁、硒）和非必需金属（即汞）与妊娠期甲状腺激素水平的特定改变相关。这些发现与必需和非必需金属可能通过不同生物学途径影响甲状腺功能的假说一致，其中必需金属可能发挥调节作用，而非必需金属产生破坏性效应。临床上，这些结果表明需更加关注妊娠期环境金属暴露，尤其是在非必需金属暴露普遍的地区。为更好理解环境金属暴露的时机和动态，未来研究应在妊娠各阶段重复测量金属暴露和甲状腺激素指标，以阐明时间关系、识别关键易感窗口，并结合甲状腺自身免疫标志物（如甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺球蛋白抗体），进一步确定激素变化是否涉及免疫介导的甲状腺功能障碍。