《Environmental Pollution》：Early-Life Exposure to Ambient Air Pollution and Respiratory Outcomes: Mixture and Sex-Stratified Associations with Inflammatory Cytokine Responses
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摘要
关于空气污染与炎症反应之间关联的证据较为稀缺，尤其是在生命早期阶段。本研究旨在探讨出生后第一年内空气污染暴露、呼吸系统结局与细胞因子反应之间的关联，并评估这些关联是否受到性别和环境温度的修饰。本研究采用logistic回归分析了住宅暴露于环境PM2.5
摘要
关于空气污染与炎症反应之间关联的证据较为稀缺，尤其是在生命早期阶段。本研究旨在探讨出生后第一年内空气污染暴露、呼吸系统结局与细胞因子反应之间的关联，并评估这些关联是否受到性别和环境温度的修饰。本研究采用logistic回归分析了住宅暴露于环境PM2.5、PM10和NO2与1岁婴儿（n = 606）支气管炎和喘息患病率之间的关联。在具有细胞因子数据（脂多糖刺激后TNF-α、MCP-1、IL-8、IL-6和IL-10，pg/mL）的亚队列（n = 508）中，通过线性回归分析单一污染物与炎症生物标志物的相关性，并采用贝叶斯核机器回归（BKMR）评估混合物效应。所有模型均按性别分层，并调整协变量和居住环境绿化度。研究估计按PM2.5、PM10和NO2暴露的四分位距（IQR）增量计算，分别为2.0、2.8和9.1 μg/m3。在男孩中，PM2.5每增加一个IQR与支气管炎风险升高（aOR = 1.50，95% CI：1.02 - 2.23）及IL-8浓度升高（23.8%，95% CI：11.2 - 37.9%）相关。在女孩中，PM2.5每增加一个IQR与IL-8（31.9%，95% CI：18.6 - 46.7%）和TNF-α（12.8%，95% CI：3.9 - 22.6%）浓度升高相关。所有空气污染物均与女孩IL-10浓度升高持续相关，其中PM2.5的效应最强（35.7%，95% CI：14.4 - 61.1%）。BKMR混合物分析显示，当所有空气污染物超过其第60百分位数时，空气污染物混合物与IL-8和TNF-α之间存在正向非线性关联。处于较高温度三分位数的婴儿在PM2.5和NO2暴露下表现出更强的IL-8关联。总体而言，研究结果提示PM2.5是出生后第一年内呼吸系统结局和炎症反应的主要预测因子。
**论文解读：生命早期空气污染暴露与呼吸系统炎症反应——基于LiNA出生队列的性别分层与混合物效应分析**
**一、研究背景与目标**
空气污染是贯穿生命全程的主要可调控环境危险因素，而生命早期被视为尤为敏感的暴露窗口期，因为婴儿的气道结构、免疫系统和黏膜防御功能仍处于发育阶段。既往研究已证实长期暴露于细颗粒物（PM2.5）、可吸入颗粒物（PM10）和二氧化氮（NO2）与儿童期肺功能下降及支气管炎、喘息等呼吸系统疾病的发生相关。然而，关于空气污染暴露与炎症反应关联的流行病学证据仍然有限，尤其是在出生后第一年这一关键发育期。现有研究存在诸多局限：首先，部分欧洲出生队列基于道路距离或低分辨率扩散模型评估暴露，未观察到一致的关联；其次，多数研究依赖单一污染物模型，无法捕捉真实城市环境中多种空气污染物并存的联合效应；第三，仅有少数研究进行性别分层分析；第四，环境温度作为潜在的效应修饰因子在很大程度上未被探讨。此外，炎症生物标志物大多在脐带血中检测，反映的是产前暴露效应，而出生后第一年作为空气污染效应的易感期尚未被充分探索。基于细颗粒物能够深入肺实质的能力，研究人员假设PM2.5暴露可能与男女婴儿的细胞因子反应存在更强且具有性别差异的关联，且这种关联可能被较高环境温度放大。本研究旨在利用德国莱比锡LiNA出生队列，结合欧洲高分辨率暴露地图，探讨出生后第一年内PM2.5、PM10和NO2暴露与呼吸系统结局和炎症细胞因子反应之间的关联，并评估性别和环境温度可能的修饰作用。
**二、主要技术方法**
本研究依托德国莱比锡LiNA出生队列（“生活方式与环境因素及其对新生儿过敏风险的影响”），基线纳入622对母婴（含7对双胞胎），最终分析样本为完成1年随访且有完整问卷数据的606对母婴，其中508例婴儿具有细胞因子检测数据。空气污染物暴露评估采用EXPANSE项目生成的高分辨率（25 × 25 m）欧洲表面浓度图，涵盖PM2.5、PM10、NO2月均浓度；环境温度数据（1 × 1 km）通过两阶段随机森林回归框架建模。归一化植被指数（NDVI）基于2006年7月22日Landsat 5 TM无云影像计算，采用300、500和1000 m三个环形缓冲区。1岁随访时采集婴儿外周血，经大肠杆菌脂多糖（LPS）离体刺激4小时后，采用流式细胞微球阵列技术定量TNF-α、MCP-1、IL-8、IL-6和IL-10五种细胞因子浓度。统计分析包括：单污染物多变量logistic回归（呼吸结局）和线性回归（细胞因子），贝叶斯核机器回归（BKMR）评估混合物效应，以及按性别和环境温度三分位数分层的亚组分析。协变量包括环境烟草烟雾暴露、母乳喂养至6个月、父母教育水平、出生季节和居住绿化度。
**三、研究结果**
**3.1 人群特征与结局**
LiNA队列中婴儿的支气管炎和喘息患病率分别为23%和20%，亚队列中分别为24%和21%。LPS刺激后各细胞因子中位浓度分别为：IL-6为14,779 pg/mL（最高），其次为IL-8（7,087 pg/mL）、TNF-α（3,282 pg/mL）、MCP-1（893 pg/mL）和IL-10（23 pg/mL）。队列与亚队列间社会人口学特征无显著差异，排除选择偏倚。
**3.2 出生后空气污染物、NDVI和温度暴露**
婴儿出生后第一年内PM2.5、PM10和NO2的平均暴露浓度分别为15.9 μg/m3（IQR = 2.0）、24.0 μg/m3（IQR = 2.8）和29.4 μg/m3（IQR = 9.1），均超过2021年WHO全球空气质量指南标准。NDVI均值范围为0.184至0.199，反映建筑环境占主导。Spearman相关分析显示PM10与NO2高度相关（r = 0.96），NDVI与PM10和NO2呈近完全负相关（r = -0.96和-1.00）。
**3.3 单一空气污染物与结局及免疫标志物的关联**
在完全调整模型中，全部婴儿和女孩中未观察到空气污染与呼吸系统结局的显著关联。然而在男孩中，PM2.5每增加一个IQR与支气管炎风险增加50%相关（aOR = 1.50，95% CI：1.02 - 2.23）。炎症细胞因子方面，所有空气污染物均与全部婴儿IL-8和IL-10浓度升高持续相关，PM2.5对IL-8的效应量最大（变化率 = 28.8%，95% CI：19.5 - 38.7%）。性别分层揭示了差异化的关联模式：女孩中，PM2.5与TNF-α（12.8%）、IL-8（31.9%）和IL-10（35.7%）均呈正相关，PM10和NO2也与IL-10升高相关；男孩中，PM2.5主要与IL-8（23.8%）升高相关，呈现以促炎为主的细胞因子特征。性别交互项未达统计学显著水平。
**3.4 空气污染物混合物与TNF-α、IL-8和IL-10的非线性关系**
BKMR混合物分析显示，在单变量暴露-反应函数中，PM2.5与TNF-α和IL-8呈正向非线性关联（其他共暴露固定在第50百分位数时），NO2与IL-8呈类似趋势，PM10与IL-10呈近似线性正向趋势。混合物总体估计显示，当所有空气污染物超过第60百分位数时，与TNF-α和IL-8存在显著的非线性正向关联，其中PM2.5对联合效应的个体贡献最大。IL-6和MCP-1的关联估计的95%可信区间包含零，未观察到显著效应。
**3.5 环境温度的效应修饰**
按环境温度三分位数分层后，处于最高温度三分位数（T3）的婴儿中，PM2.5（66.0%）和NO2（47.8%）与IL-8的关联明显增强，且跨温度三分位的异质性具有统计学意义。温度每升高1°C，PM2.5每增加一个IQR使IL-8增加24.5%，PM10使IL-10增加36.0%，PM10和NO2分别使MCP-1增加19.1%和23.5%，提示高温可放大空气污染物的炎症效应。
**3.6 敏感性和补充分析**
敏感性分析显示，在双污染物模型中，控制PM10和NO2后，PM2.5与TNF-α和IL-8的关联稳健且效应量增大，而PM10和NO2的关联在校正PM2.5后被削弱。将暴露窗口延伸至宫内联合暴露后，PM2.5与IL-8和IL-10的关系保持稳定，但性别分层的TNF-α和IL-8关联不再显著。限制于莱比锡城市核心区的分析中，PM2.5与男孩支气管炎（aOR = 1.69）和女孩喘息（aOR = 2.18）的关联增强，同时PM2.5与IL-8的关联在所有婴儿中增大至35.8%。
**四、讨论与结论**
本研究发现空气污染对呼吸系统结局和炎症因子的影响存在明显的性别差异：女孩表现出涵盖促炎与抗炎标志物的更广泛细胞因子反应谱，而男孩呈现以IL-8驱动的局限性促炎特征，并与临床支气管炎风险升高相吻合。双污染物和混合物模型一致表明PM2.5是呼吸系统结局和促炎反应的首要预测因子。环境温度可显著放大PM2.5和NO2暴露与IL-8的关联，提示在气候变暖背景下需关注高温与空气污染的协同健康效应。实验证据支持PM2.5通过TLR4/MyD88/NF-κB信号通路上调TNF-α和IL-8等促炎因子的产生，为流行病学发现提供生物学合理性。研究结论强调在暴露组学研究中考虑生物学性别差异和气象因素的重要性，未来需开展多中心研究以验证不同人群中的性别特异性细胞因子反应，采用更精细的暴露窗口区分产前和产后效应，并整合室内外空气污染、绿化度和时间-活动数据以优化暴露评估。这些研究缺口有望为空气污染影响生命早期免疫发育的机制提供新证据，并为保护新生儿免受城市污染危害的公共卫生政策提供科学依据。
