图注意力引导的多模态学习方法用于高通量筛选与乳腺癌风险相关的环境化学物质

《Environmental Pollution》：Graph attention-guided multi-modal learning for high-throughput screening of environmental chemicals associated with breast cancer risk

　　

摘要

随着化学生产和使用的迅速扩张，人类接触环境中有毒化学物质的机会增加了，这些化学物质可能会影响与乳腺癌发生相关的生物途径。这一趋势迫切需要可扩展的筛选工具，以便在大量动物实验或广泛暴露之前识别出潜在有害的化学物质。传统的基于分子结构的预测模型无法直接捕获补充性的生物测定和受体相互作用信息，这可能会限制毒理学的解释。在这里，我们介绍了BCPredictor，这是一个多模态深度学习框架，它结合了图注意力网络（GAT）和全连接神经网络（FCNN），根据啮齿动物乳腺肿瘤相关的危险证据对化学物质进行优先级排序。该模型将分子图表示、结构描述符、与乳腺癌相关的生物测定变量以及雌激素受体/孕激素受体对接分数整合在一个统一的架构中。BCPredictor在经过897种化合物的训练后，实现了0.928的曲线下面积（AUC）和0.892的召回率，并通过独立构建的外部基准进一步进行了评估。结合生物学和机制上的特征使得AUC提高了多达7.8%。BCPredictor还附带了一个基于云的研究界面（http://www.ai4environ.cn/bcpredictor），用于单化合物和批量优先级排序。这项研究提供了一个基于计算毒理学的框架，用于乳腺癌危险的优先级排序，支持下一代新方法（NAMs），并帮助优先考虑需要进一步实验或监管评估的化学物质。

引言

化学生产和使用的空前扩张加剧了环境暴露的复杂性，对环境健康保护和疾病预防提出了日益严峻的挑战（La Merrill等人，2020年；Osako等人，2020年；Rodgers等人，2018年）。啮齿动物乳腺肿瘤的发现和激素响应途径的紊乱为识别需要进一步评估的化学物质提供了证据（Yu等人，2024年），越来越多的流行病学证据证实，长期接触这些物质显著增加了疾病负担（Ohayon等人，2020年；Smolarz等人，2022年）。因此，严格的化学安全评估对于保护人类健康和识别需要早期证据审查和风险管理的化学物质至关重要（Soto和Sonnenschein，2015年；Wang等人，2020年）。传统的评估方法主要依赖于资源密集型、长期的动物致癌性研究（Del Favero等人，2024年；Herzog等人，2025年）。然而，这些方法越来越受到替代、减少和精细化（3R原则）以及全球向无动物新方法方法论转变的限制（Han等人，2024年；Russo等人，2019年）。这种趋势迫切需要高通量计算机策略，以便对化学物质进行后续测试和证据权重评估。

虽然基于结构的定量结构-活性关系（QSAR）模型在大规模虚拟筛选中已被证明是有价值的，但它们本质上只捕捉了化学信息的一个维度，忽略了理解不良后果途径（AOPs）所需的生物学背景（Zhong等人，2021年）。人工智能（AI）辅助的方法可以将多种数据流整合到环境健康评估的预测框架中（Schwarzman等人，2015年；Yu等人，2025年；Zhu等人，2023年）。目前的机器学习和深度学习模型主要用于致癌物筛选，主要使用分子指纹和描述符（Schwarzman等人，2015年；Toma等人，2020年）。鉴于化学诱导的致癌作用的生物学复杂性，仅基于结构的预测也会限制模型输出的正确毒理学解释。

多种分子启动事件（MIEs）和早期生物过程导致了乳腺癌的发生（表S1）。失调的雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）信号传导是乳腺癌发生的关键MIEs，公开可用的AOPs为几个与乳腺癌相关的过程提供了支持证据（Foulkes，2021年；Rudel等人，2014年）。鉴于这些核受体在乳腺肿瘤中的高丰度及其在恶性肿瘤进展中的公认作用（Burrell等人，2026年；Wang等人，2022年；Zorn等人，2020年），化学物质对ER/PR活性的干扰是一个生物学上相关的过程。已证明多种环境化学物质会干扰这些途径（Chen等人，2023年；He等人，2021年）。挑战不仅在于识别这些干扰物，还在于开发出具有机制可解释性的、独立于结构的预测模型，以捕捉受体介导的信号传导的干扰。通过整合基于AOP的特征和可解释的机器学习框架（如基于注意力的模型），可以显著提高预测准确性和毒理学解释能力。

在这项研究中，我们介绍了BCPredictor，这是一个基于啮齿动物乳腺癌相关危险证据的高通量筛选（HTS）优先级排序的多模态深度学习框架。该模型协同融合了分子图、分子描述符、生物测定激活特征和ERα/PR对接分数。通过特征级串联结合了特定模态的表示，用于联合分类。模型归因分析识别了预测依赖性，并将其解释为生成假设的关联而不是因果机制。总体而言，BCPredictor能够实现具有潜在啮齿动物乳腺肿瘤风险的化学物质的可扩展计算机优先级排序，促进了高通量化学危险评估和机制假设探索。

章节摘录

乳腺癌致癌物数据集的整理

该数据集来自Silent Spring研究所的证据汇编，化学物质的身份使用CAS编号、PubChem CID、美国EPA DSSTox记录和规范SMILES进行了协调（表S2）（Kay等人，2024年）。啮齿动物乳腺致癌物（MCs）被定义为在这些来源中有一个或多个记录了显著的或与处理相关的啮齿动物致癌性生物测定中乳腺肿瘤诱导的化学物质（Rudel等人，2007年）。负类（假定的非MC）包括...

数据集组成和特征分析

我们在标识符协调和严格的质量控制之后，整理了一个包含897种独特化合物的乳腺癌相关化学数据集（246个阳性，651个阴性）。使用主成分分析（PCA）、t分布随机邻居嵌入（t-SNE）和均匀流形逼近及投影（UMAP）作为样本分布的描述性可视化（图2A-C）。平均成对Tanimoto相似性为0.195（图S1），表明平均结构...

结论

BCPredictor提供了一个高通量、基于机制的计算框架，用于优先考虑与乳腺癌相关危险的环境化学物质。该模型整合了分子表示、受体相互作用谱型和生物测定活性，具有出色的区分性能和较高的敏感性，支持早期危险筛选、基于应用领域的可靠性评估以及内分泌干扰的...

CRediT作者贡献声明

Shulin Zhuang：写作 – 审稿与编辑，监督。Shengbo Zhao：验证。Guibin Jiang：写作 – 审稿与编辑，监督。Yiqu Wu：方法论，形式分析。Yu Qiu：写作 – 原稿撰写，数据整理，概念化。Yuchen Gao：写作 – 审稿与编辑，监督，概念化。Fang Wan：验证。

代码和数据的可用性

本研究中使用的整理化合物数据、特征表和补充基准输出包含在支持信息中。源代码和脚本可在https://github.com/ZJU-sciencelab/BC-Predictor获得。模型版本信息和更新说明随平台文档提供。

利益冲突声明

? 作者声明他们没有已知的可能影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。

致谢

本研究工作得到了中国国家自然科学基金（编号：U24A20520）和浙江省自然科学基金（编号：ZCLHDMY26H1601, LZ26B070001）的支持。

Yu Qiu|Yiqu Wu|Fang Wan|Yuchen Gao|Shengbo Zhao|Shulin Zhuang|Guibin Jiang中国浙江省杭州310058，浙江大学医学院土壤污染控制与安全国家重点实验室及妇女医院