《European Journal of Surgical Oncology》：Exploring heterogeneity in survival benefit of neoadjuvant therapy for triple-negative breast cancer using causal survival forests
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摘要引言新辅助治疗 (NAT) 对三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者的个体生存获益尚不确定。本研究旨在利用因果生存森林评估 NAT 对 TNBC 患者无事件生存期 (EFS) 的个体化治疗效应 (ITE)。方法本研究纳入了中国河南省一家三级医院回顾性临床队列中的 803 例 T
摘要
引言
新辅助治疗 (NAT) 对三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者的个体生存获益尚不确定。本研究旨在利用因果生存森林评估 NAT 对 TNBC 患者无事件生存期 (EFS) 的个体化治疗效应 (ITE)。
方法
本研究纳入了中国河南省一家三级医院回顾性临床队列中的 803 例 TNBC 患者。结局指标为 3 年 EFS。ITE 基于限制平均生存时间 (RMST) 尺度进行估计。正的 ITE 表明预测可从 NAT 中获益。使用 C-for-benefit、秩加权平均治疗效应和校准度评估模型性能。患者按 ITE 四分位数分组，并根据预测获益组和治疗一致性比较生存结局。
结果
在 803 例患者中，250 例接受了 NAT。平均治疗效应为 -1.62 个月。预测 ITE 范围从有利于不采用 NAT 的 -7.92 个月到有利于 NAT 的 3.67 个月，表明治疗获益存在显著异质性。模型显示出积极的排名性能，AUTOC 为 5.67 个月，C-for-benefit 为 0.537。肿瘤大小、临床腋淋巴结状态和临床 N 分期是预测 ITE 的主要贡献因素。在 Q1 和 Q4 组中，一致性治疗与平均 RMST 获益 5.23 个月相关。
结论
在 TNBC 患者中，CSF 识别出具有不同 3 年 EFS 获益预测方向和幅度的亚组。基于 ITE 的分层可能支持治疗获益的个体化评估，并为未来验证提供依据。
引言
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，2022 年报告约 230 万新发病例和 67 万死亡病例 [1]。三阴性乳腺癌 (TNBC) 是乳腺癌的一种亚型，其雌激素受体和孕激素受体表达均低于 1%，且人表皮生长因子受体 2 阴性 [2]。TNBC 常表现为更高的组织学分级和更具侵袭性的临床行为，与其他乳腺癌亚型相比，其远处复发率 (33.9% vs. 20.4%) 和诊断后 5 年内死亡率 (42.2% vs. 28.0%) 更高 [3]。
近年来，新辅助治疗 (NAT) 已成为 TNBC 的重要治疗策略。目前的治疗选择主要依赖于基于人群风险分层的指南推荐。然而，这种方法无法充分确定特定患者是否实际上能从 NAT 中长期生存获益 [4]。在临床实践中，部分患者在 NAT 后实现肿瘤降期和病理完全缓解，但部分患者获益有限，或可能经历治疗延迟、毒性或疾病进展 5, 6, 7, 8。例如，在 CREATE-X 试验中，术前化疗后残留侵袭性疾病接受辅助卡培他滨治疗的患者中，73.4% 发生了手足综合征 [9]。因此，NAT 与不采用 NAT 的平均治疗效应可能掩盖患者间治疗获益的显著异质性 [10]。理想的治疗选择需要比较两种策略下的潜在生存结局，但每位患者只能观察到一个结局 11, 12。解决这一问题的关键在于开发预测模型来估计反事实生存差异，以指导个体治疗分配 [13]。
因果生存森林 (CSF) 为估计具有右删失生存结局的个体化治疗效应 (ITE) 提供了一个灵活的框架。其实际效用已在临床试验数据分析中得到证实。在 TOPCAT 试验中，CSF 识别出射血分数保留的心力衰竭患者中螺内酯 RMST 获益的临床可解释异质性 [14]。在本研究中，我们使用 CSF 估计 TNBC 患者 NAT 的 ITE。本研究旨在确定个体生存获益的方向，并评估基于 ITE 的分层在 TNBC 治疗决策中的潜在临床价值。
章节片段
研究设计与人群
本研究基于中国河南省一家三级医院 TNBC 患者的临床队列。该队列包括 2019 年 1 月至 2025 年 5 月期间诊断的 814 例 TNBC 患者。排除 2 例 NAT 数据缺失和 9 例随访状态缺失的患者后，803 例患者纳入最终分析 (图 S1)。
治疗定义
NAT 定义为术前给予的化疗。未接受新辅助化疗的患者被归类为不采用 NAT
患者特征
主要分析包括 803 例患者，其中 250 例接受了 NAT (图 S1)。不采用 NAT 组的中位随访时间为 3.3 年，NAT 组为 2.5 年。与 NAT 组患者相比，不采用 NAT 组患者的肿瘤较小，更可能具有临床 N0 疾病和阴性临床腋淋巴结状态 (表 1)。PS 分布显示治疗组之间有足够的重叠，共同支持区间为 0.114 至 0.751。之后
讨论
CSF 估计了个体化治疗获益的方向和幅度，预测效应从 Q1 中有利于不采用 NAT 转变为 Q4 中有利于 NAT。与预测获益方向一致的治疗与更长的限制平均 EFS 相关。肿瘤大小、临床腋淋巴结状态和临床淋巴结状态是预测治疗获益的主要贡献因素。通过将治疗获益估计为限制平均 EFS 的绝对差异，
结论
总之，NAT 的平均治疗效应可能不能完全代表 TNBC 患者间治疗获益的变化。CSF 识别出具有不同 3 年 EFS 获益预测方向和幅度的亚组，其中肿瘤负荷和淋巴结特征对此异质性的贡献最强。这些发现为个体化获益评估和未来验证提供了基础，尽管在模型...之前仍需外部和前瞻性评估
数据共享
当前研究中分析的数据集未公开可用，因为从参与者获得的同意书中不包括数据共享的许可。
利益声明
作者声明，他们没有已知可能影响本文报道工作的竞争性财务利益或个人关系。
伦理批准和参与同意
本研究的所有数据收集和分析均经郑州大学伦理委员会 (ZZUIRB2022-99) 审查和批准，并遵循《赫尔辛基宣言》进行。
作者贡献
许文婧 (第一作者)：软件，形式分析，可视化，写作 - 初稿，写作 - 审阅与编辑。
吴彦鹏：概念化，写作 - 审阅与编辑。
杨永利：写作 - 审阅与编辑。
赵鑫：数据整理。
王娜娜：写作 - 审阅与编辑。
贾晓灿 (通讯作者)：概念化，数据整理，项目管理，写作 - 审阅与编辑，监督。
资金
本研究受河南省科技研究项目支持 (项目编号 242102310334)。
竞争性利益声明
? 作者声明以下可能被视作假设竞争性利益的财务利益/个人关系：赵鑫报告获得了河南省科技研究项目的资金支持。如果有其他作者，他们声明没有已知可能影响本文报道工作的竞争性财务利益或个人关系。
许文婧 | 吴彦鹏 | 杨永利 | 赵鑫 | 王娜娜 | 贾晓灿
中国河南，郑州大学公共卫生学院流行病学与生物统计学系
