《European Journal of Surgical Oncology》：Preoperative TACE with lenvatinib and PD-1 inhibitors in patients with CNLC stage Ib to IIIa hepatocellular carcinoma: a propensity multicenter score matched analysis
编辑推荐：
摘要
背景：肝细胞癌（HCC）是一种常见的预后不良的恶性肿瘤，主要原因是术后复发率高。本研究旨在评估由术前经动脉化疗栓塞（TACE）联合乐伐替尼及程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂组成的新辅助治疗在可切除的、中国肝癌分期（CNLC）Ib至IIIa期肝细胞癌患
摘要
背景：肝细胞癌（HCC）是一种常见的预后不良的恶性肿瘤，主要原因是术后复发率高。本研究旨在评估由术前经动脉化疗栓塞（TACE）联合乐伐替尼及程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂组成的新辅助治疗在可切除的、中国肝癌分期（CNLC）Ib至IIIa期肝细胞癌患者中的疗效。
方法：这项回顾性多中心研究比较了完成新辅助治疗并接受手术切除的患者与单纯行肝切除术患者的结局。所有患者均按1:3比例进行倾向性评分匹配后进行组间比较。新辅助治疗包括TACE联合PD-1抑制剂及乐伐替尼。
结果：共纳入401例患者，其中74例（18.5%）接受了新辅助治疗。62例（83.8%）患者发生了不良事件（AEs），2例（2.7%）患者出现3/4级丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高或白细胞减少。所有患者均成功完成手术，未发生严重术后并发症。基于RECIST 1.1和mRECIST标准评估，新辅助治疗组的客观缓解率（ORR）分别为55.4%和85.1%。25例（33.8%）患者达到影像学完全肿瘤坏死，疾病控制率（DCR）为100%。病理学完全缓解（pCR）和主要病理学缓解（MPR）分别为24例（32.4%）和37例（50.0%）。新辅助治疗组微血管侵犯（MVI）的发生率为28.4%，而单纯手术组为47.7%。新辅助治疗组患者的预后显著优于单纯手术组（无进展生存期p = 0.017，总生存期p = 0.017）。
结论：新辅助TACE、乐伐替尼和PD-1抑制剂治疗对于CNLC Ib至IIIa期可切除HCC患者是安全且有益的，可改善病理学结果和预后。
**论文解读：TACE联合乐伐替尼及PD-1抑制剂新辅助治疗CNLC Ib至IIIa期肝细胞癌的多中心倾向性评分匹配分析**
**一、研究背景与目的**
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是全球第六大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大原因。尽管包括经动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization, TACE）和酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）在内的多种技术已用于治疗肝脏肿瘤，肝切除术仍是肝脏肿瘤根治性治疗的主要手段。然而，HCC患者术后复发率居高不下，严重影响远期预后。微血管侵犯（microvascular invasion, MVI）是术后复发的重要高危因素之一。术前TACE应用于可切除HCC已有多年历史，旨在降低MVI发生率，但其对改善预后的作用一直存在争议。近期研究表明，TACE序贯联合程序性死亡受体1（programmed death-1, PD-1）抑制剂与TKIs在降低肿瘤负荷方面具有良好安全性和有效性，且联合治疗可促进肿瘤坏死和缩小，降低可切除HCC术中出血率，有望获得较高的客观缓解率（objective response rate, ORR）。目前关于新辅助治疗序贯手术的HCC患者生存结局的分析研究仍较缺乏。本研究基于中国多中心倾向性评分匹配（propensity score matching, PSM）队列，评估术前TACE联合乐伐替尼及PD-1抑制剂作为新辅助治疗对行根治性肝切除术的中国肝癌分期（China Liver Cancer Staging, CNLC）Ib、IIa、IIb及IIIa期HCC患者长期总生存期（overall survival, OS）和无复发生存期（recurrence-free survival, RFS）的影响。
**二、研究设计与方法**
研究人员开展了一项回顾性多中心研究，收集2019年1月1日至2025年7月31日期间来自安徽医科大学第二附属医院、安徽医科大学第一附属医院及华中科技大学同济医学院附属协和医院三家医疗中心的HCC患者数据。研究共筛选纳入401例患者，其中74例接受术前TACE联合乐伐替尼及PD-1抑制剂新辅助治疗，327例接受单纯手术治疗。采用1:3最邻近匹配法进行倾向性评分匹配，匹配协变量包括年龄、性别、肿瘤数目、BCLC分期及CNLC分期，卡钳值为0.05。匹配后共纳入74例新辅助治疗组患者和222例单纯手术组患者。研究主要终点为治疗相关不良事件、术后并发症、术后MPR/pCR及MVI发生率；次要终点为术前ORR、术后RFS及OS。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，并以log-rank检验评估组间差异；采用单因素和多因素Cox回归分析及Logistic回归分析确定与OS、RFS及术后并发症相关的独立影响因素。
**三、研究结果**
**1. 患者基线特征**：匹配前，两组间血小板计数、肿瘤数目、CNLC分期及BCLC分期存在显著差异（p<0.05）。经1:3 PSM匹配后，两组基线特征达到均衡，差异无统计学意义（p>0.05）。新辅助治疗组中位治疗周期数为3个周期（范围3-4），从中位治疗开始至手术的中位间隔时间为68.5天（57.3-84.8天）。
**2. 手术结果与病理学发现**：所有患者均成功接受根治性切除术（R0），无围手术期死亡。新辅助治疗组pCR率为32.4%（24/74），MPR率为50.0%（37/74）。新辅助治疗组MVI发生率为28.4%，显著低于单纯手术组的50.9%（PSM后，p=0.001），MVI绝对降幅达22.5%。新辅助治疗组术后并发症发生率为33.8%，高于单纯手术组的17.6%（p=0.003）。经单因素及多因素二元Logistic回归分析，新辅助治疗（HR=2.430；95% CI: 1.260-4.685；p=0.008）被确认为术后并发症的独立危险因素。
**3. 治疗相关不良事件及安全性**：62例（83.8%）患者在新辅助治疗期间出现不良事件（adverse events, AEs），多为1/2级（60例，81.1%），仅2例（2.7%）发生3/4级AEs，分别为ALT水平升高和白细胞减少。常见AEs包括食欲减退（62.2%）、ALT水平升高（60.8%）和腹痛（50.0%）。无患者因肿瘤进展或不可耐受AEs而取消手术。
**4. 治疗应答评估**：基于RECIST 1.1标准，ORR为55.4%（其中完全缓解[CR]6例，8.1%；部分缓解[PR]35例，47.3%）；基于mRECIST标准，ORR为81.1%（其中CR 25例，33.8%；PR 35例，47.3%）。无论采用RECIST 1.1还是mRECIST标准，均无患者出现疾病进展（PD），DCR均为100%。25例（33.8%）患者达到影像学完全肿瘤坏死。
**5. 生存分析**：PSM后中位随访时间为20.4个月（9.2-35.3）。新辅助治疗组的6个月、12个月、24个月RFS率分别为90.0%、82.2%、70.4%，单纯手术组分别为82.8%、71.8%、59.5%（p=0.017）。新辅助治疗组的6个月、12个月、24个月OS率分别为98.6%、95.7%、92.1%，单纯手术组分别为95.5%、88.2%、78.6%（p=0.017）。多因素Cox回归分析显示，肿瘤数目、年龄≥65岁、MVI及新辅助治疗是HCC复发的独立影响因素；术前凝血酶原时间（PT）、术前总胆红素（TB）、MVI及新辅助治疗是OS的独立影响因素。与单纯手术相比，新辅助治疗显著降低了HCC复发率（HR=0.550；95% CI: 0.332-0.911；p=0.020）和死亡率（HR=0.294；95% CI: 0.117-0.740；p=0.009）。
**6. 复发模式及后续治疗**：新辅助治疗组19例（25.7%）患者出现复发：肝内复发9例（47.4%）、肝外复发3例（15.8%）、肝内合并肝外复发7例（36.8%）。PSM后单纯手术组84例（37.8%）患者复发：肝内复发60例（71.4%）、肝外复发17例（20.2%）、肝内合并肝外复发7例（8.3%）。单纯手术组复发率更高，但新辅助治疗组肝内合并肝外复发的比例相对更高。两组复发后治疗方案无显著差异。
**四、讨论与结论**
本研究证实TACE联合乐伐替尼及PD-1抑制剂的新辅助治疗模式对HCC患者安全可行，可有效降低肿瘤负荷和微转移发生率。TACE通过选择性阻断肿瘤动脉血流诱导缺血性坏死，同时促进肿瘤相关抗原释放，增强细胞毒性免疫应答；乐伐替尼作为一线TKI类药物抑制肿瘤增殖与血管生成；PD-1抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1信号通路恢复T细胞抗肿瘤活性。三药联合的协同抗肿瘤效应为可切除HCC患者提供了有效的术前降期和微转移清除策略。新辅助治疗组MVI发生率较单纯手术组显著下降22.5%，这一发现在降低术后复发风险方面具有重要临床意义。尽管新辅助治疗组术后并发症发生率较高，但均为可管理范围，未出现严重并发症（Clavien-Dindo IV/V级）、手术时间延长或住院时间延长，总体安全性良好。需要注意的是，目前对于新辅助治疗的适宜人群尚无统一共识，依赖影像学和血清学标志物的粗略分层难以精准识别最佳获益人群，未来应致力于术前精准生物标志物筛选（如循环肿瘤DNA[ctDNA]、免疫表型分析），以识别真正能从新辅助治疗中获得病理学完全缓解和长期生存获益的患者。
研究结论：TACE联合乐伐替尼及PD-1抗体的联合治疗方案代表了一种可行且有效的新辅助治疗模式，能够降低肿瘤负荷并降低微转移发生率。尽管需要更大规模的前瞻性试验来验证、优化和推广这一新辅助方案，但本研究结果提示，介入治疗联合靶向及免疫治疗的组合方案在降低中期可切除肝细胞癌患者复发率和延长生存期方面具有广阔的应用前景。
