新研究指出检测微小残留病灶的潜力日益增长：在关于新型基于血液的癌症检测的两篇系列文章的第二篇中，研究表明新兴的微小残留病灶检测技术需要更多数据，但正朝着正确的方向发展

《Cancer Cytopathology》：New research points to growing potential for detecting minimal residual disease: In this second of a two-part series on new blood-based cancer tests, studies suggest that emerging minimal residual disease detection techniques require more data but are headed in the right direction.

　　

癌症患者完成治疗后，肿瘤学家通常使用影像学扫描、基于蛋白质的检测以及其他临床检查来评估是否仍有恶性细胞或细胞片段残留。这一判断将指导后续的治疗决策。然而，正如医生们所知，传统检测方法可能会遗漏残留的癌细胞——这是判断癌症持续存在、复发或转移的关键指标。近期研究表明，源自肿瘤本身的循环 DNA 可能通过充当实时生物标志物来检测任何微小残留病灶（MRD；也被称为分子性、可测量或显微镜下残留病灶），从而克服这一临床短板。研究小组已经开始对越来越多的癌症测试循环肿瘤 DNA（ctDNA）液体活检的预后和预测价值，早期结果令人鼓舞。

位于马萨诸塞州波士顿的马萨诸塞州总医院 Brigham 癌症研究所头颈癌症基因组学和液体活检项目主任 Daniel Faden 医学博士、美国外科医学会会员（FACS）表示，目前的检测技术只能提供患者是否可能患有残留病灶的粗略估计。“MRD 是对患者是否确实存在残留病灶的实际读出，”Faden 博士说，他也是哈佛医学院耳鼻喉科 - 头颈外科副教授。“因此，高度敏感和高度特异的 MRD 检测真的会是所有癌症类型的游戏规则改变者。”即便如此，他和其他科学家也承认，需要进行更多的研究和临床试验，并且还需要解决成本效益、肿瘤异质性、检测极限以及缺乏标准化测试解释等担忧。¹

肿瘤知情检测

研究人员没有只关注一种主要的 ctDNA 检测方法，而是探索了多种选择。例如，一种被称为肿瘤知情检测的液体活检技术，旨在寻找患者癌症特有的 DNA 突变。Faden 博士说，组装“定制面板”所需的 先验 知识通常依赖于肿瘤活检。“肿瘤知情检测的优势在于它们往往具有很高的敏感性和特异性，因为你知道自己在寻找什么，而且只寻找那个，”他说。缺点是，为每位患者设计定制面板既昂贵又耗时。

一项针对 61 名早期子宫癌患者的回顾性研究发现，肿瘤知情 ctDNA 分析的结果与患者结局高度相关。² “值得注意的是，在复发且可获得临床结局的患者中，100% 的患者在复发前或复发时 ctDNA 呈阳性，而连续 ctDNA 阴性的患者均未出现复发，”作者写道。主要作者 Peter Ketch 医学博士，阿拉巴马大学伯明翰分校妇科肿瘤学研究员表示，这些早期结果指出了该测试作为预后生物标志物的潜力。临床医生尚未达到可以根据这些信息决定是否治疗以及如何治疗的程度，“当然，我们需要一项超过 61 人的研究，”他说。“但我认为这项研究有望为未来更大规模、具有前瞻性的研究奠定基础，最终我们可能可以基于此做出一些治疗决策。”

Ketch 博士表示，他对新兴的 MRD 检测技术的兴趣源于早期子宫癌患者术后经常接受过度治疗。术后病理结果通常将此类患者分为三类。一端是 I 期疾病，很可能仅通过手术即可治愈，且“复发风险极低”——通常会建议观察，他说。另一端是高风险组织学或淋巴结阳性结果，发现剩余癌细胞的证据，这将疾病归类为 III 期，通常强烈建议术后化疗或近距离放疗。

介于两者之间的是一个更加棘手的“高危中间风险”组，如果不进行干预，其复发风险约为 20%，如果进行近距离放疗，则风险为 10%。Ketch 博士说，这种模糊的中间地带的性质导致了随访实践的差异巨大和潜在的过度治疗。“为了简化统计，我们治疗 10 名女性实际上是为了在这个人群中预防 2 例复发，”他说。“没有完美的生物标志物，但当然寻找某种更客观、能真正告诉你在这个高危中间风险类别中谁属于高风险的东西，对我来说是一个有趣的概念。”

由于手术是早期子宫癌如此常见的策略，Ketch 博士说，肿瘤样本的可用性使得组织知情的 MRD 检测成为一个好选择。“能够寻找与他们肿瘤生物学相匹配的哪怕最微小的循环肿瘤 DNA，我认为这是最有意义的，”他说。最终，这种测试可能有助于减少不必要的术后治疗。

泛肿瘤检测

另一种称为泛肿瘤检测的技术旨在寻找更通用的癌症相关生物标志物。这些标志物可能由常见的癌症突变组成；与癌症相关的异常 DNA 甲基化模式面板；或导致相关癌症的病毒 DNA，例如人乳头瘤病毒（HPV）或 EB 病毒。最后一种方法基于一个观察结果：除非与癌症相关，否则细胞游离病毒 DNA 通常在血液中无法检测到。Faden 博士及其同事正在积极调查病毒 DNA 在肿瘤发生过程中的哪个阶段开始出现。

“我不希望听起来对这项测试过于谨慎，因为我认为它很有前景。我只是认为我们确实需要前瞻性试验来回答其中一些问题。”

—Peter Ketch 医学博士

尽管泛肿瘤检测通常更快且成本更低，但它们比肿瘤知情检测的敏感性低，病毒 ctDNA 检测除外。该技术可以达到与肿瘤知情检测相当的敏感性，但仅限于病毒引起的肿瘤。在一项针对 24 名头颈癌患者的研究中，Faden 博士及其同事发现，一种名为 MAESTRO 的术后组织知情 MRD 测试（由威斯康星州麦迪逊市的 Exact Sciences Corporation 以 Oncodetect 名称进行商业化开发）在预测复发或死亡方面的敏感性为 87%。³ 在一项针对 103 名接受手术治疗的 HPV 相关头颈癌患者的独立研究中，Faden 博士及其同事报告了与他们自己的名为 HPV-DeepSeek 的泛肿瘤 MRD 测试同样令人鼓舞的发现。这种液体活检基于 HPV 全基因组测序，对复发具有高度预后价值，敏感性约为 85%。⁴

剩余挑战

无论采用何种方法，Faden 博士警告说，MRD 测试的敏感性还不够高，无法用于临床决策，至少在癌症治疗后立即的时期，或者他所说的需要决定下一步行动的关键时间点。他相信，研究人员可能已经接近使用现有方法达到 MRD 敏感性的上限，事实上，这可能反映了癌症治疗后体内可能持续存在的 ctDNA 极低水平。即使是最敏感可用的检测也可能不足以检测如此低的水平，从而导致假阴性测试结果。

一种潜在的解决方案是使用 DNA 引物剂暂时减缓 ctDNA 在血液血浆中的降解，使其更容易被检测到。“你可以把它想象成你在水槽里开着水龙头，你只需要堵住水槽一分钟，让水积聚起来，”他说。Faden 博士指出，关于 MRD 测试在随后监测期间检测癌症复发的能力，证据要强得多，特别是如果该测试可以在多个时间点重复进行。对于一些下一代 MRD 检测，他说，检测提前时间平均已增长到 6 个月。

Ketch 博士同样警告说，MRD 检测尚未纳入任何妇科或肿瘤学指南。如果该方法被证明有效，他认为其最可能的作用是作为有益的术后辅助测试，与更标准的检测方法一起使用。“循环肿瘤 DNA 在确立患者风险等级中处于什么位置，这是我们需要回答的问题之一，”他说。“我不希望听起来对这项测试过于谨慎，因为我认为它很有前景。我只是认为我们确实需要前瞻性试验来回答其中一些问题。”