《Food Research International》：Bioactive compounds from the annonaceae family in aging-associated prostate cancer: mechanisms and therapeutic perspectives
编辑推荐：
番荔枝科（Annonaceae）来源的生物活性物质可调节前列腺癌（prostate cancer, PCa）中的氧化应激（oxidative stress）、细胞凋亡（apoptosis）和雄激素信号传导（androgen signaling）。酚酸（phen
番荔枝科（Annonaceae）来源的生物活性物质可调节前列腺癌（prostate cancer, PCa）中的氧化应激（oxidative stress）、细胞凋亡（apoptosis）和雄激素信号传导（androgen signaling）。酚酸（phenolic acids）、黄酮类化合物（flavonoids）和乙酸原素（acetogenins）是已报道的番荔枝属（Annona）物种中的主要生物活性类别。番荔枝科乙酸原素可能损害线粒体功能（mitochondrial function），促进代谢应激（metabolic stress）和细胞凋亡。目前的证据主要为临床前研究，生物利用度（bioavailability）和神经毒性（neurotoxicity）是关键局限性。本综述将番荔枝科生物活性物质、衰老机制与前列腺癌联系起来。
3. 衰老与癌症风险：涉及的主要生物学通路
3.1 全身性炎症作为衰老的核心因素及其与前列腺肿瘤发生的关系
衰老的特征是一种称为“炎性衰老”（inflammaging）的慢性低度全身性炎症状态，表现为促炎介质如白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha, TNF-α）和C反应蛋白（C-reactive protein）的持续中度升高。进入衰老的细胞会分泌一组独特的炎症介质和营养因子，即衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP），包括关键促炎细胞因子IL-6、白细胞介素-8（interleukin-8, IL-8）和单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1），从而加剧炎症状态。持续的炎症反应刺激异常细胞增殖和基质重塑，有利于形成促肿瘤微环境，并可能导致增生性炎症性萎缩（proliferative inflammatory atrophy, PIA）病变的出现，这被认为是前列腺癌发生的早期阶段。此外，细胞因子如IL-6的持续激活与更差的预后、更高的肿瘤分级以及对激素治疗的抵抗性相关。
3.2 氧化应激与线粒体功能障碍
活性氧（reactive oxygen species, ROS）不仅充当损伤因子，还是氧化还原信号通路的关键调节因子。当产生过量且未被充分中和时，就会发生氧化应激。ROS能够改变脂质、蛋白质和核酸等大分子，可能激活癌基因并干扰抑癌基因的功能，从而促进肿瘤发生。线粒体既是ROS的主要来源，也是氧化应激的直接靶点。ROS诱导的线粒体DNA（mitochondrial DNA, mtDNA）损伤可导致结构和功能改变，影响线粒体基因表达和信号通路。在前列腺癌（PCa）中，受影响个体的前列腺上皮中氧化应激水平更高。ROS通过影响氧化还原敏感的细胞内通路来调节雄激素受体（androgen receptor, AR）信号传导，特别是丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）信号通路。这些相互关联的机制共同促进了AR信号的增强，进而推动肿瘤生长、转移和对凋亡的抵抗。
3.3 细胞衰老
细胞衰老被定义为一种持久且通常不可逆的细胞周期停滞状态。经典的细胞衰老诱导通路包括p53/p21和p16/视网膜母细胞瘤蛋白（retinoblastoma protein, pRB）通路。此外，还存在由磷酸酶和张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog, PTEN）缺失诱导的衰老（PTEN-loss-induced cellular senescence, PICS）。衰老细胞会产生SASP，包含一系列促炎细胞因子、生长因子、蛋白酶和趋化因子，能够显著改变组织微环境，包括肿瘤微环境，从而促进肿瘤生长和转移。在前列腺中，衰老的组织细胞及其分泌的SASP因子常与良性前列腺增生和PCa相关。然而，在肿瘤发生过程中，衰老程序也可作为一种保护机制被激活，例如由致癌基因诱导的衰老（oncogene-induced senescence, OIS）。此外，针对雄激素受体的治疗也可能诱导治疗诱导的衰老（therapy-induced senescence, TIS）。
3.4 激素失调
男性衰老伴随着循环睾酮和二氢睾酮水平的进行性下降，这会损害AR活性并改变其调控生长、分化和组织稳态的能力。尽管年龄相关的雄激素下降已被确认，但其与PCa风险的关系复杂且有争议。雄激素不足与系统性炎症和代谢改变的加剧密切相关，包括内脏脂肪堆积、胰岛素抵抗以及促炎细胞因子释放增加。睾酮下降还会增强核因子κB（nuclear factor kappa B, NF-κB）通路的激活，而雄激素信号丢失则有利于ROS的产生和线粒体功能障碍。流行病学研究表明，低睾酮水平与更高的肿瘤分级和更差的PCa预后之间存在关联。
3.5 与衰老和PCa相关的代谢重编程
衰老伴随着代谢稳态的逐步改变，包括线粒体功能障碍、慢性低度炎症和激素失调，创造了有利于代谢重编程和前列腺肿瘤发生的环境。PCa肿瘤细胞表现出调节脂质代谢的能力，同时促进脂肪酸从头合成和利用循环中的膳食脂质作为能量来源。脂肪酸合酶（fatty acid synthase, FASN）在PCa早期阶段上调，其抑制已在去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer, CRPC）细胞中显示出减少细胞生长和诱导凋亡的效果。研究表明FASN表达与AR活性之间存在密切关系。AR在维持从头脂肪生成中发挥核心作用。AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase, AMPK）和雷帕霉素机械靶蛋白（mechanistic target of rapamycin, mTOR）之间的功能关系对于控制能量代谢和维持稳态至关重要，而在细胞衰老背景下，这种信号通路可能变得功能失调，从而促进包括PCa在内的多种疾病的发展。
