酵母中一个强大的多亲本作图群体揭示复杂性状与数量性状遗传架构中普遍存在的背景依赖性效应

《PLOS Genetics》：Pervasive context-dependent effects in the genetic architecture of complex and quantitative traits revealed by a powerful multiparent mapping population in yeast

　　

复杂性状的遗传解析仍是基础与生物医学研究中的重大挑战，但对于理解塑造表型变异的分子通路以及开发性状和疾病易感性预测模型至关重要。本研究利用一种新的多亲本出芽酵母作图群体CYClones，该群体包含来源于8个遗传多样性创始株的9,344株单倍体菌株（约270,000个单核苷酸变异（SNV），平均每44 bp一个，覆盖全球群体中56%的常见变异，以及次要等位基因频率大于0.005的全部变异的32%），以鉴定数量性状位点（QTL）并系统研究10种环境条件下生长速率的遗传架构。共计鉴定到349个QTL（每个生长条件下18至49个），解释各性状60%至100%的狭义遗传力。CYClones的高功效和高分辨率揭示，生长性状表现出各自特异且条件特异的遗传架构，并具有广泛的等位基因异质性，即一个QTL由多个紧密连锁的因果变异共同作用所致。研究人员还观察到QTL中的多效性，其等位基因效应复杂且依赖于性状，亦与等位基因异质性一致。遗传复杂性差异显著，有些性状呈近似孟德尔式架构，另一些性状则高度多基因化。渗入位点在生长速率QTL图谱中发挥突出作用，包括定位于PCA1镉转运蛋白基因2.4 kb区间内的一个QTL，该QTL解释镉抗性变异的72%，且主要由一次渗入驱动；以及GAL3调控因子与渗入的GAL1/7/10等位基因之间的非加性互作，将先前描述的三基因座GAL通路不相容扩展为四基因座互作。在镉和半乳糖两种条件下，研究人员证明少数基因座的等位基因变异将群体分层为不同的调控或生理亚群，每个亚群具有不同的遗传架构；研究人员将这种特定的上位性表现形式称为等位基因依赖性分层。总体而言，这些结果为出芽酵母生长速率的遗传学、遗传复杂性的架构特征提供了新见解，并证明CYClones是揭示复杂性状变异分子基础的强大平台。

## 论文解读：酵母复杂性状遗传架构中的背景依赖性效应

### 一、研究背景与目的

复杂性状的遗传解析是遗传学、进化生物学和精准医学的核心问题。虽然人类大规模生物样本库推动了全基因组关联研究（GWAS），但人类群体中的高等位基因多样性、连锁不平衡、稀有变异以及基因与基因、基因与环境互作等因素，使因果变异的识别十分困难。多亲本作图群体（multiparent mapping population）可在控制群体结构的同时提高等位基因多样性与定位分辨率。出芽酵母因繁殖快、基因组紧凑、重组率高而成为理想模式生物。已有双亲本杂交、X-QTL、条码化群体QTL及多种多亲本群体在设计上存在规模、等位基因多样性、表型测定方式与变异类型解析能力之间的权衡。因此，研究人员构建了CYClones多亲本作图群体，以系统解析复杂性状的遗传架构。

### 二、研究内容与总体结论

研究人员使用8个来自全球不同地理与环境来源的酿酒酵母创始株，通过漏斗式杂交产生11,484株单倍体菌株，经低覆盖度全基因组测序和单倍型分型后，