Multimorbidity和肺结核治疗后健康相关生活质量：津巴布韦的一项以家庭对照者为基础的横断面研究

《PLOS Global Public Health》：Multimorbidity and health-related quality of life after tuberculosis treatment in Zimbabwe: A cross-sectional study with household comparators

　　

摘要
慢性疾病既是结核病（TB）发病的驱动因素，也是结核病的后果。虽然人们对慢性肺病的认识日益加深，但关于结核病后其他健康状况的数据仍然有限。在这项津巴布韦的横断面研究中，研究人员为完成或即将完成治疗的肺结核成人患者提供了一次整合性健康检查，评估其接受率与检出率。同一家庭的成员也被提供了该干预措施。研究人员选择无既往或当前结核病的家庭成员作为对照，计算了HIV、糖尿病、高血压、低体重、贫血、心理健康障碍症状、自我报告的记忆力困难、视力损害、慢性肺病及多病共存（上述疾病中两种或以上）的比值比（OR）；并比较了健康相关生活质量（HRQoL；EQ-5D值）。在229名受邀的结核病患者中，96人（42%）参与（中位年龄38岁，54%为男性，距诊断中位时间356天）。未参与的主要原因包括迁移和工作。在结核病患者中，慢性疾病较为常见，且除HIV外，大多未被诊断。91%的近期结核病患者至少患有一种慢性疾病；近三分之二患有两种或以上。与285名家庭对照者（中位年龄34岁，71%为女性）相比，在调整年龄和性别后，近期结核病患者更可能至少患有一种慢性疾病（OR 2.30 [95%置信区间 1.03–5.11]），但多病共存的差异无统计学意义（1.55 [0.86–2.78]）。与无既往结核病的家庭对照者相比，近期结核病患者HIV（1.77 [1.03–3.04]）、心理健康障碍症状（1.57 [0.96–2.56]）、自我报告记忆力困难（2.13 [1.19–3.80]）、肺功能受损（在39/92名结核病患者和155/285名有可用数据的家庭对照者中，3.24 [1.46–7.20]）和低体重（5.15 [2.28–11.61]）的比值更高；高血压较少见（0.40 [0.20–0.79]），HRQoL更差（p?=?0.005）。近期结核病患者对慢性病筛查的接受率较低，但慢性疾病患病率较高。需要采取整体性的治疗方法来识别和处理这些疾病。结核病后多病共存对结核病幸存者发病率和死亡率的贡献应纳入全球疾病估算中。虽然与家庭对照者的比较旨在减少社会经济状况带来的混杂，但该方法的一个局限性是外部性，即结核病患者的健康状况影响了其家庭成员的健康状况。

论文解读：结核病治疗后多病共存与健康相关生活质量——来自津巴布韦的横断面研究证据

一、研究背景与问题提出

结核病（Tuberculosis, TB）并非孤立的感染性疾病，而是发生于多病共存（multimorbidity）复杂背景之下的健康事件，其发病高峰集中于青壮年人群。HIV感染、糖尿病、营养不良、慢性肺病等既有健康状况，以及酒精、烟草和其他物质依赖等风险因素集群，均可驱动结核病的发生发展。反过来，结核病又会加剧这些疾病及其驱动因素，加速其进展并促进新发疾病。近年来，结核病的长期影响日益受到关注：结核病后肺病及其他疾病会降低健康相关生活质量（Health-Related Quality of Life, HRQoL），并在治疗完成多年后仍增加住院和死亡风险。2020年，全球约有1.55亿结核病幸存者，其中许多人承受着结核病的长期后果，因此归因于结核病的伤残调整生命年（Disability-Adjusted Life Years, DALYs）中约有一半发生在治疗完成之后。
尽管结核病诊断时成人共病的高患病率已有描述，但关于结核病后时期的数据通常集中于肺病，其他慢性疾病和HRQoL结局较少被纳入考量。具体而言，虽然HRQoL在结核病治疗期间似乎有所改善，但尚无研究将结核病幸存者的HRQoL与社区对照组进行比较。在结核病后时期，某些疾病（如HIV）的患病情况可能与诊断时相似，但其他疾病可能因结核病的急性生物学和心理社会效应而加重（如糖尿病、心理健康问题、营养不良）或掩盖（如高血压）；此外，还可能发生结核病或其治疗的晚期并发症（如视力损害）。
一项近期在肯尼亚、乌干达、赞比亚和津巴布韦开展的研究发现，在结核病治疗完成时接受评估的人群中，HIV、营养不良和高血压的患病率分别为44%、14%和16%，4%筛查出心理健康障碍，3%筛查出糖尿病。然而，该研究缺乏对照组，无法将结核病的影响与既有共病以及其他不良社会、结构和环境健康决定因素的影响区分开来。此前仅有秘鲁的一项研究将既往结核病人群的非呼吸系统共病与社区对照进行了比较，发现高血压患病率为5%（社区对照为15%），糖尿（glycosuria）患病率为11%（对照为5%）。虽然社区的社会经济状况往往相似，但受结核病影响的家庭通常比社区平均水平更贫困，使用社区对照可能无法完全反映结核病家庭与其他家庭在健康社会经济决定因素方面的差异。
基于上述研究空白，本研究作为一项为结核病家庭开发整合性健康检查项目（Integrated multi-component health checks for TB-affected households; IMBA Hutano）的组成部分，在津巴布韦哈拉雷开展了一项横断面筛查研究，向完成或即将完成结核病治疗的结核病患者提供健康检查，旨在了解结核病患者在治疗完成时或治疗后接受多病共存即时筛查的接受率和检出率，并与无结核病的家庭对照者比较慢性疾病患病率、多病共存情况及HRQoL差异。该研究发表于《PLOS Global Public Health》。

二、研究方法概述

本研究为横断面筛查研究，以津巴布韦哈拉雷的结核病患者及其家庭成员为研究对象，并嵌套于更广泛的ERASE-TB多国队列研究框架内。研究对象为年龄≥18岁、经Xpert MTB/Rif Ultra检测为中高阳性确诊的肺结核患者（诊断时间为2022年4月26日至2024年3月11日）。研究人员在患者诊断时告知研究信息，并于六个月后电话联系，最多拨打三次邀请其参与。筛查内容包括：HIV即时检测（针对未知自身状况者）、糖化血红蛋白（HbA1c）检测、身高体重测量、血压测量（数字血压计）、血红蛋白检测、视力评估（Peek Vision测试）、肺活量测定（EasyOne spirometry），以及使用本地开发的音频计算机辅助自我访谈（ACASI）问卷评估心理健康、酒精和物质使用情况。HRQoL采用经过验证的Shona语版五水平EQ-5D（EQ-5D-5L）进行评估。
对照组从参与同一健康检查的家庭接触者中选取（2022年4月20日至2023年3月27日），排除18岁以下、有既往结核病、研究期间发生结核病或筛查数据缺失者。慢性病定义遵循国际标准和既定定义：HIV基于已知阳性报告、抗逆转录病毒治疗（ART）或阳性检测结果；低体重定义为体质指数（BMI）<18.5 kg/m2；糖尿病定义为HbA1c≥6.5%或自报接受治疗的糖尿病；贫血依据世界卫生组织（WHO）性别特异性阈值；高血压定义为血压≥140/90 mmHg或自报接受治疗的高血压；肺功能受损依据欧洲呼吸学会/美国胸科学会技术标准和全球肺功能倡议（GLI）非裔美国人方程定义。多病共存定义为上述HIV、糖尿病、高血压、心理健康障碍症状、自报记忆力困难、视力损害、慢性肺病、低体重或贫血中具有两种或以上。统计分析采用Logistic回归计算比值比（OR）和95%置信区间（CI），调整年龄和性别作为先验混杂因素，并使用稳健标准误处理家庭层面聚类。

三、研究结果

1. 研究人群与参与情况
在314名结核病患者中，229人在治疗期间或完成后能够被联系到，其中20人（6.4%）已死亡，65人（20.7%）无法联系。在可联系者中，96人（42%）参与研究。未参与的主要原因包括永久或临时迁移（通常因工作）或因工作繁忙无法参加。参与者距结核病诊断的中位时间为356天（四分位距215–488天）。男性参与的可能性较低。在筛查各组成部分中，除肺活量测定外完成率较高：仅57/96（59%）完成肺活量测定，其中19人有禁忌症或因身体不适被技术人员认为不宜进行，19人未记录缺失原因。最终92人纳入除肺功能外的分析，肺功能受损分析在可获得优质肺活量测定数据的亚组中进行（n=39/92）。
从467名结核病家庭接触者中筛选出285名符合条件的家庭对照者（年龄≥18岁、无既往结核病、研究期间未诊断结核病、筛查数据完整），其中155人有肺活量测定数据。112名对照者与近期结核病患者来自同一家庭。结核病患者比家庭对照者年长（中位年龄38岁[IQR 28–44]对34岁[24–46]），且男性比例更高（54%对29%）。

2. 慢性疾病患病率与多病共存
结核病组和对照组的慢性疾病患病率均较高：91%的结核病患者（84/92）和81%的家庭对照者（231/285）至少患有一种慢性疾病。调整年龄和性别后，近期结核病患者至少患有一种疾病的可能性更高（aOR 2.30；95%CI 1.03–5.11），但多病共存的关联未达到统计学显著（62%对54%；aOR 1.55，95%CI 0.86–2.78）。敏感性分析（排除自报记忆力困难作为多病共存组成部分）显示相应估计值较小。
就具体疾病而言，调整年龄和性别后，结核病患者的HIV（31%对21%；aOR 1.77 [1.03–3.04]）、低体重（24%对4.9%；aOR 5.15 [2.28–11.61]）、心理健康障碍症状（45%对34%；aOR 1.57 [0.96–2.56]）、自报记忆力困难（38%对24%；aOR 2.13 [1.19–3.80]）和肺功能受损（46%对21%；aOR 3.24 [1.46–7.20]）均高于家庭对照者。多数肺功能受损为限制性通气模式。结核病患者的糖尿病点估计值较高（aOR 1.61 [0.75–3.44]），但无统计学证据；高血压比值较低（aOR 0.40 [0.20–0.79]）。这些关联在调整HIV状态后仍存在，在调整BMI后部分减弱。值得注意的是，没有结核病患者新检出HIV阳性，而四名家庭对照者新检出阳性；相比之下，其他慢性病在至少半数患者中未被诊断（49%–100%的现患疾病未诊断）。按性别分层显示，近期结核病与至少一种慢性疾病或多病共存的关联在男性中更强（aOR 4.13 [1.08–15.79]对1.55 [0.53–4.56]；2.39 [1.09–5.22]对1.01 [0.44–2.32]）。

3. 健康相关生活质量与体力活动
研究人群总体EQ-5D均值为0.86（标准差0.072），据此定义最小临床重要差异（MCID）为0.036。结核病患者的HRQoL低于家庭对照者（中位EQ-5D值0.86 [IQR 0.84–0.90]对0.90 [0.85–0.90]，p=0.007）。超过一半的结核病患者报告在至少一个EQ-5D维度存在一定困难。调整年龄和性别后，近期结核病患者的HRQoL更低（回归系数-0.03 [-0.04, -0.01]，p=0.005），但未超过MCID。两组自我报告的体力活动均较高，未发现近期结核病患者体力活动较低的证据。

四、讨论与结论

本研究证实了结核病患者慢性疾病的高患病率，其中HIV、低体重、肺功能受损和自报记忆力困难在近期结核病史人群中较家庭对照者更为常见。糖尿病点估计值提示结核病组比值更高但未达统计学显著，可能反映了对相对不常见疾病检测效力不足。在结核病诊断后平均一年时，四分之一的患者仍处于低体重状态，近一半（45%）存在心理健康障碍症状。值得注意的是，尽管结核病患者在六个月的结核病治疗期间定期接触卫生服务，但这些疾病大多未被识别，结核病患者的疾病诊断率并不高于家庭对照者。本研究中结核病患者没有新检出HIV阳性，这反映了强大的国家HIV项目及HIV-结核病整合服务的影响，但应注意到三分之一的结核病患者报告同时诊断HIV和结核病。总体而言，近三分之二的近期结核病患者在治疗完成后存在多病共存（≥2种疾病）——若将结核病本身视为一种疾病负担（≥1种疾病加上结核病，如既往研究所定义），则十分之九的患者如此。这些发现表明肺结核对结核病幸存者的影响远超呼吸系统损害，凸显了为结核病患者实施整合性非结核病健康服务的迫切必要性。
从公共卫生角度看，估计有5800万DALYs归因于结核病后遗症，但这些模型仅基于结核病幸存者慢性呼吸系统疾病的估计。本研究结果和其他新证据表明，慢性呼吸系统疾病仅是结核病后遗症的一部分，归因于结核病的总体发病率和死亡率可能远高于当前估计。关于结核病后肺功能受损的发现与既往报道基本一致，效应量较小可能反映了对照组在社会经济和环境肺健康决定因素方面的更好匹配，或参考方程的选择差异，但也需谨慎解读小样本量和宽置信区间。
关于参与者接受率低的问题，这与秘鲁和五个非洲研究点的既往研究一致，但低于乌干达、赞比亚和津巴布韦将治疗结束筛查纳入常规诊所程序的研究。接受率低的原因可能包括经济不安全的背景下优先获取收入的需求、对卫生服务信任度较低，以及津巴布韦特有的城乡迁移模式。这表明将结核病后临床评估作为治疗完成后的独立干预措施可能效果有限；在治疗期间提供早期服务并将其纳入常规结核病诊疗机制，可能降低参与的机会成本。以人为中心的照护方法有助于建立对卫生服务的信任并支持更健康的行为。
本研究的优势包括测量了评估结核病后状态推荐的所有领域并提供额外数据，首次提供了非洲地区近期结核病人群多病共存负担与未暴露对照比较的证据，且使用家庭对照确保了社会结构性健康决定因素的密切匹配。局限性包括：仅纳入Xpert MTB/Rif Ultra中高阳性的结核病患者，可能未代表细菌载量较低的轻型患者；参与率约40%可能导致选择偏倚；肺活量测定数据缺失较多；未评估功能障碍、病耻感和社会排斥；家庭对照者入组时间早于结核病患者约一年，可能存在时期效应；HRQoL差异的幅度较小可能不具临床意义；EQ-5D效用值通过交叉映射方法获得可能压缩在上端范围；因果关联无法从横断面分析中推断。
研究结论：本研究证实近期结核病患者慢性疾病和多病共存的患病率较高，且HRQoL低于同一家庭从未患结核病的成员。这需要在未来研究中进一步评估，包括更长的随访时间，同时非呼吸系统多病共存对结核病相关DALYs的贡献应考虑纳入模型估算。然而重要的是，近期结核病患者对本研究整合性健康检查的参与率相对较低。迫切需要开发不仅可行而且对患者具有吸引力的干预措施来识别和处理结核病患者的慢性疾病，确保这些干预措施机会成本低并能与其他紧迫的基本优先事项相协调。这些干预措施的设计必须获得社区认同并基于对当地情况的深入理解。解决结核病后多病共存问题不仅对个体（如降低死亡率、减少残疾、改善生活质量）具有重要意义，也对家庭（如照护负担、经济安全）和社会（保留关键经济劳动力）产生重要的益处。