《Journal of the Endocrine Society》：Association of testosterone and testosterone replacement therapy with atrial fibrillation: an updated review
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历史上低睾酮（T）被认为与男性心房颤动（AF）风险升高相关，但近期证据表明升高的T水平与睾酮替代疗法（TRT）亦可能带来风险。本综述整合新近文献以刻画演变中的T–AF关系并指导临床实践。研究人员对MEDLINE/PubMed与Embase进行结构化文献检索，并
历史上低睾酮（T）被认为与男性心房颤动（AF）风险升高相关，但近期证据表明升高的T水平与睾酮替代疗法（TRT）亦可能带来风险。本综述整合新近文献以刻画演变中的T–AF关系并指导临床实践。研究人员对MEDLINE/PubMed与Embase进行结构化文献检索，并以相关文献参考文献手工补充，检索词含“testosterone”“testosterone replacement therapy”“atrial fibrillation”。研究结果呈异质性：2023年TRAVERSE试验报告TRT组AF发生率更高，与此前Sharma等（2017）基于VA数据发现T正常化后AF风险降低相反；Corona等（2024）对106项随机安慰剂对照试验的荟萃分析未发现显著合并AF信号。真实世界数据不一：基于TriNetX的重复研究未确认AF风险升高，而一项5年队列研究报道顺性别性腺功能减退男性接受TRT的危险比（HR）为1.27。Xu等（2024）人群层面研究与Tran等（2024）ASPREE事后分析显示非线性关联，即低T与高T均增加AF风险。更新机制数据支持U形模型：低T扰乱钙处理，高T改变钾电流并促进折返。综合证据支持T–AF呈U形关系。在明确数据出现前，临床人员应优先风险分层使用TRT、采用中位生理T目标、稳定剂型及结构化监测。
研究背景与立项依据
心房颤动（AF）是全球最常见心律失常，随龄增长且男性多于女性，其上升曲线与男性血清睾酮（T）随龄下降平行。早期小样本观察认为低T是致心律失常状态，2017年Sharma等对76 639名美国退伍军人回顾性分析甚至显示TRT正常化T可降低AF发生；但2023年TRAVERSE随机心血管安全试验在证实TRT对主要不良心血管事件（MACE）非劣的同时，检出AF发生率显著多余安慰剂（3.5%对2.4%，P=0.02）。与此同时，UK Biobank、ASPREE事后分析、孟德尔随机化及2025年细胞电生理研究共同提示：内源性T与AF并非线性，而是低高两端皆升的U形暴露–反应关系，且低T经钠钙交换体（NCX）/兰尼碱受体2（RyR2）/迟钠电流（INa,L
主要技术方法概括
研究人员采用结构化叙述性综述方法，检索MEDLINE/PubMed与Embase至2026年5月4日，辅以ESC 2024与ECE/ESPE 2025摘要补编、FDA安全通报及睾酮说明书公共评论记录手工检索；纳入随机对照试验、荟萃分析、大型前瞻/回顾队列（含电子健康记录，如UK Biobank、ASPREE社区老年男性、TriNetX网络45–80岁性腺功能减退男性、Rennes跨性别男性队列）、孟德尔随机化、心肌细胞离子通道与钙处理机制研究及指南监管文件；排除非英文无原始数据叙述综述与个案；按研究设计、人群、暴露、结局与效应量（HR/OR/绝对率）提取并作概念性叙事综合，不合并池化，不做正式偏倚评分。
研究结果
历史范式：性腺功能减退作为致心律失常状态。Framingham与Sharma等退伍军人队列显示最低T四分位AF风险升高，T正常化伴随AF下降，构成“低T致AF”早期假设。
TRAVERSE试验：5246名45–80岁有症状性腺功能减退（两次晨间空腹T<300 ng/dL）伴心血管病或多危因素男性，随机1.62%经皮T凝胶或安慰剂，平均治疗22月、随访33月；MACE非劣（7.0%对7.3%），但AF事件91对63（3.5%对2.4%，P=0.02），非致命心律失常复合5.2%对3.3%；提示外源T在该剂型与高危人群中为心房电生理应激而非冠脉缺血应激。
人群U形证据：Xu等（UK Biobank）显示男最低T五分位与高正常T五分位AF均升；Tran等ASPREE事后（4570名社区老男，中位随访4.4年，286事件）最高两五分位HR 1.91与1.98；Cho等（ESC 2024）孟德尔随机化加左房结构中介表型提示慢性左房重构为长潜伏期机制。
机制证据：经典APD缩短框架中T增强IKs/IK1/Ito/IKr（HERG）电流；2025年Giammarino等首证IK1受性激素剂量依赖调节，Mason等述评提出双机制——低T上调NCX/RyR2/INa,L致DADs，高T调IK1缩APD致折返；Heart Rhythm O2 2026合成述评确认雌激素延长心房APD、T缩短心房APD。
更新荟萃分析：Corona等106项安慰剂随机试验（8126例TRT对7310安慰剂）AF合并OR 1.44（95%CI 0.46–4.46）不显著，心律失常OR 1.61不显著；Braga等2025长期荟萃亦示心律失常率升但MACE/卒中/MI不升。
真实世界重复：TriNetX模仿TRAVERSE队列3年KM未再现AF信号；Rennes跨性别男队列（含6251人TriNetX同行评审）较顺性别女用复方口服避孕者MI升高（HR 2.82）但AF无差；说明基线心房基质与年龄共病修饰暴露–结局。
特殊人群与剂型：TRAVERSE富集老年心血管高危；短效肌注（环戊丙酸/庚酸T）24–72 h supra生理峰关联老年医保受益人MI/卒中窗内升高，透皮凝胶浓度平稳，皮下 pellet 不可调，口服Jatenzo/Tlando有血压框警。
讨论部分总结
研究人员指出TRAVERSE信号与Corona等106试验池化零结果互不否定：前者可能因高危、单剂型、严 adjudication 检出真实特异人群效应，后者因小试验欠 adjudication 而漏检；真实世界重复支持AF风险取决于基线左房基质而非全人群统一效应。U形从人群推断升为细胞电生理支持的双臂机制。低T–AF历史关联部分被肥胖介导（功能性性腺功能减退多伴肥胖，而肥胖本身致AF），故干预试验必然富集代谢表型。总T受SHBG干扰，异常SHBG时应以计算游离T指导目标。临床应落于中位生理窗（总T约350–550 ng/dL），避上限正常，优选稳态透皮剂型，以红细胞压积不超正常上限为剂量天花板，并在启动前按Stage A（可修饰肥胖/睡眠呼吸暂停/高血压/酒精）、Stage B（左房大/频发房早/短阵发）、Stage C（已存AF）分层，现有AF不稳者免TRT、稳控者共享决策下取低中生理靶值。
结论翻译：临床实践中将T恢复至中位生理范围（约350–550 ng/dL）是合理目标，但须以计算游离T个体化、以正常红细胞压积为首要剂量限制、嵌入血细胞比容/血压/肝肾/心律结构化监测，并主动管理肥胖、睡眠呼吸暂停、糖尿病、高血压、血脂异常等共存驱动；参考范围随龄变，总T非雄效完美指标，老龄共病者须合入游离T、SHBG与肝肾功能；心血管/心律失常高危者宜稳态剂型；未来需按基线心血管基质分层、系统采ECG与游离T的前瞻剂量–反应试验以确证U形并转化为指南。
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