DNM2 型夏科 - 马里 - 图斯神经病变源于施万细胞功能紊乱，且治疗可逆性有限

《Brain Communications》：DNM2-Charcot-Marie-Tooth neuropathy stems from disrupted Schwann cell function and shows limited therapeutic reversibility

　　

摘要

*DNM2* 基因的显性功能缺失突变会导致夏科 - 马里 - 图斯神经病，其特征为与髓鞘和/或轴突异常及肌肉萎缩相关的感觉和运动缺损。据报道，从胚胎发育期开始增加 DNM2 活性可改善 *Dnm2^K562E/+* 夏科 - 马里 - 图斯小鼠的神经肌肉表型；然而，该模型主要表现出肌肉病理变化和有限的神经受累，阻碍了对神经病变机制和潜在疗法的严格评估。在此，我们进行了全面的行为、电生理、组织学和分子分析，以表征 *Dnm2^K562E/SC-* 小鼠，该小鼠模型结合了常见 K562E 突变的全身杂合性以及野生型 *Dnm2* 的施万细胞特异性缺失。该模型忠实再现了 *DNM2*-夏科 - 马里 - 图斯病的关键临床和病理特征，包括运动缺损、一般力量和协调性降低，以及与轴突丢失、脱髓鞘和炎症相关的严重感觉和运动传导缺损。在机制上，我们划定了一条连贯的病理序列，解释了深刻的功能障碍。特别是，转录因子 EGR2（髓鞘基因表达的主调节因子）和髓鞘蛋白 MPZ 的下调与脱髓鞘相关。为了评估 DNM2 补充的治疗潜力，在 4 周时进行了由施万细胞特异性 MPZ 启动子驱动的 AAV9-DNM2 的症状后鞘内递送。尽管周围神经中的 DNM2 表达增加（约 1.9 倍），但在行为、电生理、结构或分子参数方面均未观察到显著改善。综上所述，这些发现确立了 *Dnm2^K562E/SC-* 小鼠作为一个稳健的临床前模型，重现了 *DNM2*-夏科 - 马里 - 图斯病的关键特征，并为指导 *DNM2*-夏科 - 马里 - 图斯病未来治疗策略的生物和时间约束提供了至关重要的见解。

图文摘要

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