心血管数字孪生技术中的性别特异性假设：一项叙述性综述

《PLOS Digital Health》：Sex-specific assumptions underlie cardiovascular digital twin technologies: A narrative review

　　

数字孪生技术（DTTs）正越来越多地应用于心血管医学，以支持个体化治疗。同时，越来越多的证据表明，心血管解剖、生理、疾病表现和结局存在性别差异。目前的心血管DTTs是否充分纳入这些性别特异性特征尚不清楚。本叙述性综述探讨了心血管DTTs如何处理性别偏见和包容性，并确定了性别相关偏见可能在DTT不同组件中产生的环节。引入了一个六维数字孪生框架来审查DTTs。研究人员聚焦于三个心血管领域：冠状动脉疾病、主动脉瓣狭窄和心房颤动。对于每个领域，研究人员评估了建模假设、数据解释、临床输出和验证研究中的性别代表性。在这三个领域中，生理假设、边界条件、解释阈值和验证队列，模型通常源自性别偏斜的人群。估算无创血流储备分数的DTTs主要在男性主导的队列中得到验证，可能导致在女性中的精度较低。相比之下，用于TAVI规划的DTTs的验证研究显示出不同的性别分布，一些队列为女性偏斜，另一些为男性偏斜，这引发了对其跨性别普适性的质疑。在两种基于模型的DTTs中，性别偏见可能源于广义的边界条件。用于心房颤动的电解剖标测系统在测量方法学中容易受到性别偏见的影响。统一的临床阈值和结局选择偏见进一步增加了DTTs中的性别偏见。目前的心血管DTTs未能充分解释性别特异性的心血管特征，导致在代表性不足的人群中存在表现不佳的风险。纳入性别感知的生理参数、性别分层验证、平衡数据集和透明报告应被视为未来临床实施的最低标准。

心血管数字孪生技术（DTTs）是医疗领域快速发展的前沿方向，其通过计算机建模与临床数据结合，创建患者、器官或生理子系统的虚拟复制品，以支持个体化诊断与治疗规划。然而，大量证据表明，男性和女性在心血管解剖（如心肌质量、腔室容积、血管僵硬度的差异）、生理功能（如心输出量、应变/压力、心率差异）以及疾病表现（如缺血性心脏病中女性更常表现为非阻塞性冠状动脉疾病，男性更常为阻塞性病变）和预后方面存在显著差异。但当前临床指南中仅少数包含性别特异性内容，且女性在心血管临床试验中占比不足，这提示心血管DTTs的开发可能未充分纳入性别特异性特征。研究人员开展这项综述，旨在系统评估现有心血管DTTs如何应对性别偏见与包容性问题，并确定偏见可能产生的环节，从而为未来实现公平的个体化医疗提供依据。

研究人员采用叙述性综述方法，引入了一个六维（6D）数字孪生框架（包含物理实体、虚拟实体、服务、数据单元、连接和“人机环”），并专注于三个已获监管许可（FDA 510(k)或CE标志）且临床可用的心血管DTTs领域：冠状动脉疾病（用于无创血流储备分数[FFR]估算）、主动脉瓣狭窄（用于经导管主动脉瓣植入术[TAVI]规划）和心房颤动（用于电解剖标测系统[EAMs]）。研究人员评估了这些DTTs在建模假设、数据解释、临床输出和验证研究中的性别代表性。该综述未涉及具体实验操作，而是基于公开的验证研究和文献报道进行综合分析。

研究结果发现，在三个疾病领域中，性别偏见可能通过多种途径进入DTTs。在冠状动脉疾病部分，DTTs估算无创FFR时，其验证队列通常以男性为主（如Medis产品的meta分析显示男性比例60%–84%，CathWorks为72%，HeartFlow为60%–76%），且模型依赖人群平均化边界条件（如血管阻力、心肌质量等参数），未考虑女性在同一血管造影狭窄程度下具有更高的FFR值，可能导致女性缺血程度被低估，进而影响治疗决策。在主动脉瓣狭窄部分，TAVI规划DTTs（如FEops HEARTguide和DASI Simulations）的验证队列性别分布不均，从女性偏斜（如El Faquir等人研究中42例患者中79%为男性，但其他队列女性高达75%）到男性偏斜不等；模型虽纳入患者特异性几何结构，但主动脉壁厚度、瓣叶厚度和组织刚度仍使用统一或人群平均值，忽略了女性的解剖特性；同时结局选择偏向接触压力、冠状动脉阻塞风险等，而女性更常见的血管并发症（如穿刺部位出血）很少被建模，形成结局选择偏差。在心房颤动部分，EAMs将测量的电信号转化为电压、激活和传导图，但研究表明女性心房电压显著低于男性，且低电压区更多；临床常使用统一低电压阈值（<0.5 mV）识别纤维化基质，系统性地高估女性纤维化负荷；此外，测量方法（如导管尺寸、接触力）和阈值设定均可能引入性别偏见。

在机会与建议方面，研究人员提出：对于FFR估算，女性在验证队列中的代表性不足导致统计精度降低约50%（基于70:30性别比），应通过有意过采样女性、开展性别分层验证来改善；对于TAVI规划，应纳入完整的血管路径（包括股动脉、髂动脉）和性别特异性血管壁刚度，以预测出血风险；对于心房颤动，应整合多模态数据（如电压、碎裂电位、壁厚）以及反映内膜纤维化的参数，并采用能量递送模拟以优化消融安全。此外，研究人员基于6D框架提出了面向性别感知DTTs的可操作建议，包括确保物理实体测量值在性别特异性生理范围内、虚拟实体使用性别特异性参数并进行敏感性分析、服务层评估固定阈值和可视化方法的影响、数据单元采用性别平衡数据集或过采样/欠采样技术、连接层监测反馈回路的偏见放大效应，以及人机环中向临床医师明确呈现性别特异性不确定性和假设。

讨论部分强调，当前心血管DTTs在很大程度上基于性别偏斜的数据和假设，根据疾病背景不同，可能在女性或男性中系统性表现不佳。通过冠状动脉疾病、主动脉瓣狭窄和心房颤动三个实例，该综述证明仅靠患者特异性几何结构不足以实现公平，需要性别特异性的生理参数化、临床决策阈值、可视化策略和性别分层验证。这些性别特异性建模要素与平衡的验证队列一起，应被视为心血管DTTs临床实施的最低标准。该综述的意义在于首次系统性地使用6D框架剖析性别偏见在心血管DTTs中的传播路径，为开发者、监管机构和临床医生提供了可执行的路线图，以推动数字孪生技术真正实现性别包容的个体化医疗。