《PLOS Digital Health》：Voice changes associated with stress and distress in people living with diabetes: Results from the Colive Voice study
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摘要
应激和糖尿病困扰会影响糖尿病患者的血糖控制、自我管理及健康结局，但当前的糖尿病技术缺乏易用、非侵入性的方法来检测这些状态。本研究旨在识别糖尿病患者中与应激和糖尿病困扰相关的语音特征。为此，研究分析了来自全球语音生物标志物筛查平台Colive Voic
摘要
应激和糖尿病困扰会影响糖尿病患者的血糖控制、自我管理及健康结局，但当前的糖尿病技术缺乏易用、非侵入性的方法来检测这些状态。本研究旨在识别糖尿病患者中与应激和糖尿病困扰相关的语音特征。为此，研究分析了来自全球语音生物标志物筛查平台Colive Voice招募的679例糖尿病成人患者（381例女性，298例男性）的数据。参与者完成一段标准化的30秒文本朗读录音。研究人员使用DisVoice工具提取语音特征，涵盖发声（phonation）、韵律（prosody）、发音（articulation）和音系（phonological）域。研究人员分别对男性和女性分析了语音特征与应激（自我报告，量表0–4分）和糖尿病困扰（糖尿病问题区域（PAID）问卷；分类：PAID<20，20≤PAID<40，40≤PAID<60，PAID≥60）之间的关联。多变量有序逻辑回归模型调整了年龄、语言、糖尿病类型和HbA1c，并采用错误发现率（False Discovery Rate）校正。在女性中，结果显示应激与所有域中的25个语音特征相关，而困扰仅与1个发音特征相关，提示应激的影响更为广泛。在男性中，应激（25个特征）和困扰（18个特征）均影响多个域，但具有不同的声学模式。应激与困扰之间无共享的语音特征。这些模式在不同年龄、糖尿病类型和语言中保持一致。总之，声音变化可反映糖尿病患者的应激和糖尿病困扰，二者各自具有独特的声学特征及额外的性别特异性信号。这些发现凸显了语音生物标志物在区分和监测这些情绪状态方面的潜力，有助于支持更及时和个性化的干预措施，以改善糖尿病结局。
论文解读文章
**一、研究背景与问题**
糖尿病是一种全球性的慢性代谢性疾病，其管理不仅涉及血糖控制，还深受患者心理状态的影响。应激（stress）和糖尿病困扰（diabetes distress）是糖尿病患者中两种常见但性质不同的心理状态。应激是机体对外界挑战或威胁产生的自然心理和生理反应，可为急性或慢性，其激活的下丘脑-垂体-肾上腺轴会释放皮质醇和肾上腺素等激素，长期反复激活可导致心血管疾病、抑郁和免疫功能受损等健康问题。对于糖尿病患者而言，应激引起的血糖升高会直接干扰血糖控制，可能诱发高血糖或低血糖事件，并增加远期并发症风险。糖尿病困扰则是一种与糖尿病日常管理负担相关的特定情绪负担，涵盖情绪困扰、并发症恐惧、社交困扰、饮食困扰、管理困扰和糖尿病倦怠等多个维度。高水平的糖尿病困扰与较低的自护动机、治疗依从性下降及血糖控制恶化密切相关，进而形成恶性循环。
然而，当前临床实践中对这些情绪状态的评估存在显著局限。传统的评估工具如感知压力量表（Perceived Stress Scale, PSS）和糖尿病问题区域问卷（Problem Areas in Diabetes, PAID）均为自我报告式问卷，依赖回顾性记忆和主观判断，容易产生偏倚，且只能在特定的临床就诊时间点进行，无法捕捉情绪状态在日常生活中的实时动态波动。因此，亟需一种能够连续、非侵入性、实时评估糖尿病患者应激和困扰水平的新方法。声音作为一种可由智能手机等日常设备轻松采集的生理信号，其声学特征（如音调、音高、语速和韵律）已被证明与情绪状态相关。研究人员假设，声音分析可作为传统问卷的补充工具，为糖尿病患者应激和困扰的监测提供一种低负担、生态学效度高的新途径。
**二、研究设计与技术方法**
本研究利用全球语音生物标志物筛查平台Colive Voice（注册于ClinicalTrials.gov，编号NCT04848623，经卢森堡国家研究伦理委员会批准）招募参与者。研究最终纳入679例糖尿病患者（女性381例，男性298例），均自我报告患有糖尿病、完成PAID问卷及应激评分问题，并提供符合质量控制的语音录音。参与者使用个人设备（智能手机或电脑）朗读《世界人权宣言》第25条的标准化文本，录音时长约30秒，语种为法语或英语。所有录音均经过人工质量控制程序，排除极端噪声或不可用音频。
语音特征的提取采用开源软件DisVoice（版本0.1.8，Python 3.8.20），提取涵盖韵律（prosody）、发声（phonation）、发音（articulation）和音系（phonology）四个域共345个声学特征。每个特征的均值和标准差作为汇总指标，以刻画语音产生的中心趋势和变异性。数据分析按性别分层进行，采用多变量有序逻辑回归模型，调整年龄、语言、糖尿病类型和HbA1c（1表示HbA1c≥7%，0表示其他）。为控制多重比较并确保特征的稳定性和可重复性，研究人员采用基于重复子抽样的稳定性选择程序（每个特征类别随机子抽样10次，每次保留90%的数据），特征在至少7次迭代中经错误发现率（False Discovery Rate, FDR）校正后仍显著则视为稳健特征。随后在完整数据集上拟合最终回归模型，计算β系数和优势比（Odds Ratio, OR）。
**三、研究结果**
* **人群特征**
研究人群由679例参与者组成，男性298例（平均年龄44.2±16.8岁），女性381例（平均年龄45.2±15.3岁）。约三分之一参与者患有1型糖尿病（男性36.2%，女性34.9%），约三分之二的参与者为英语使用者。男性和女性的平均HbA1c水平相当（男性7.6%±2.4%，女性7.4%±2.2%）。女性的平均PAID评分（35.5±25.6）略高于男性（32.3±25.4）。1型糖尿病患者的应激水平和PAID评分均高于2型糖尿病患者。应激水平与PAID评分分类的交叉分布显示二者在人群中呈高度异质性，Spearman相关分析证实应激与糖尿病困扰之间无显著相关（女性r=0.08，p=0.11；男性r=0.01，p=0.85），支持将二者作为独立维度分别分析。
* **糖尿病患者中与应激相关的语音特征**
在女性参与者中，应激水平与25个声学特征显著相关，涵盖韵律、发声、发音和音系四个域。韵律特征方面，较高应激与音高和能量变异性降低（如F0msestd，OR=0.70；stdlastEvoiced，OR=0.67）、浊音段时长缩短且更均匀（avgdurvoiced，OR=0.73；stddurvoiced，OR=0.64）以及浊音/清音模式改变相关，提示应激状态下语音动态性降低。发声特征方面，平均闪音值（avg Shimmer，OR=1.53）增加，表明应激下声带振动不稳定。发音特征方面，formant转换相关特征（如avg DF2，OR=0.62）降低，提示发音精度下降。音系特征方面，鼻音和闭元音减少，塞音能量增加，提示语音简化倾向。
在男性参与者中，应激同样与25个声学特征相关。韵律方面，较高应激与平均音高降低（F0avg，OR=0.72）和浊音比例下降相关。发声方面，闪音变异性增加（std Shimmer，OR=1.25）提示发声稳定性下降。发音方面，多个反映频谱和时间变异性的特征降低，提示发音精度受损。音系方面，停顿时长缩短且变异性降低，边音和闭元音的声学变异性下降，颤音相关特征增加，提示发音清晰度降低和发音张力增加。
* **糖尿病患者中与糖尿病困扰相关的语音特征**
在女性参与者中，糖尿病困扰仅与1个发音域特征显著相关，即言语结束时较低formant变化加速度的变异性降低（std DDMFCCoff_5，OR=0.63），提示困扰状态对女性发音动态的影响较为局限和细微。
在男性参与者中，糖尿病困扰与18个语音特征显著相关。韵律方面，较高困扰与平均音高倾斜增加（F0tiltavg，OR=1.75）而音高变化变异性降低相关，提示语调模式更为夸张但韵律调节缺乏灵活性。发声方面，平均基频变化率（avg DF0，OR=1.29）和闪音（avg Shimmer，OR=1.43）增加，提示发声不稳定。发音域改变最为广泛，多个formant加速度和高频频谱细节特征增加，提示发音运动增强；同时部分特征降低（如avg DMFCCoff_8，OR=0.53），提示发音灵活性在部分维度下降。
* **差异与相似性比较**
无论性别，应激与糖尿病困扰之间均无重叠的语音特征。在女性中，应激影响范围广泛（25个特征，覆盖所有域），而困扰仅影响1个特征，提示两种情绪状态通过不同的生理或行为通路影响发声。在男性中，虽然应激和困扰均影响多个语音域，但具体的特征模式完全不同。此外，男性和女性之间无论对应激还是困扰均无共享的语音特征，提示语音生物标志物可能具有性别特异性。敏感性分析（剔除高度相关特征后）结果保持一致。
**四、讨论与结论**
本研究结果表明，在糖尿病患者中，语音特征与应激和糖尿病困扰均存在显著关联，且这种关联独立于年龄、语言、糖尿病类型和HbA1c水平。与既往研究一致，应激可影响韵律、发声、发音和频谱特征等多个语音域，反映生理唤醒水平的变化和声带张力调节的改变。本研究将这一发现拓展至糖尿病人群，并首次系统区分了应激与糖尿病困扰所产生的不同语音模式。值得注意的是，女性中糖尿病困扰仅检出1个关联特征，可能与该亚组总体困扰水平较低导致统计效能不足有关，也可能提示女性困扰的语音表现更为细微，需在更大样本中进一步研究。
研究的优势在于：样本量大且具有多样性（涵盖1型和2型糖尿病、法语和英语使用者、性别分布均衡）；提取了多个语音域的全面声学特征；采用交叉验证的统计方法以识别稳健关联并控制关键混杂因素；真实环境下的语音采集增强了生态学效度。局限性包括：录音条件变异可能引入噪声；自我报告量表存在回忆偏倚；未纳入抑郁、焦虑等共病精神因素；采用聚合特征未保留录音内的时间动态信息；样本总体应激和困扰水平较低，可能限制检测更强关联的能力。
结论部分翻译：本研究表明，语音特征与成年糖尿病患者的应激和糖尿病困扰相关，并可能作为这些情绪状态的候选生物标志物。虽然这些情绪状态影响相似的语音域，但涉及的具体特征不同，提示每种状态具有独特的语音特征。这些关联稳健且独立于年龄、HbA1c、糖尿病类型和语言，凸显了其潜在的普适性。鉴于应激和困扰对糖尿病管理和健康结局的影响，语音生物标志物为传统自我报告工具提供了一种有前景的补充方法。除监测外，语音分析还可直接为临床和日常生活中的定制化干预提供信息：例如，在常规远程医疗就诊中识别出困扰风险较高的患者，触发个性化数字支持，或提示医疗保健提供者及时启动心理或行为干预。将语音分析整合到数字健康平台中，不仅有助于识别高危个体，还能支持更具响应性的个性化护理，最终改善情绪健康并减少糖尿病相关并发症。
