《PLOS Digital Health》：The SARS-CoV-2 Integrated Genomic Epidemiology Database (IGED): Linking viral genomes with patient-level metadata to advance statewide genomic surveillance in California
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2021年7月，加利福尼亚州法规（California Code of Regulations）第17篇要求所有进行SARS-CoV-2全基因组测序（whole genome sequencing，WGS）的实验室向加州公共卫生部（California Dep
2021年7月，加利福尼亚州法规（California Code of Regulations）第17篇要求所有进行SARS-CoV-2全基因组测序（whole genome sequencing，WGS）的实验室向加州公共卫生部（California Department of Public Health，CDPH）报告其测序结果。这些病毒基因组数据和患者元数据被整合到整合基因组流行病学数据库（Integrated Genomic Epidemiology Database，IGED）中。将匿名病毒序列与患者级信息相关联，使得研究人员能够监测新出现的SARS-CoV-2谱系（lineage）的传染性、致病性、传播动态、进化和疫苗逃逸情况。进行SARS-CoV-2 WGS的实验室通过电子实验室报告（Electronic Laboratory Reporting，ELR）和非ELR途径向CDPH传输测序结果。CDPH应用统一的报告要求，但在具体数据格式上允许灵活性，以适应不同的数据系统。为保持异构数据源之间的数据质量和互操作性，CDPH实施了标准化、验证和去重协议。Snowflake（一种基于云的数据存储与分析平台）和Posit Connect（一种云部署与自动化平台）支持IGED内数据的管理、处理和整合。IGED建立了801，418条SARS-CoV-2 WGS数据与流行病学元数据之间的关联，占加利福尼亚州报告的所有序列的81.7%。报告至IGED的谱系与GISAID中的谱系比例表现出高度一致性。报告至IGED的序列平均周转时间超过一个月，且大多数测序在加利福尼亚州南部和洛杉矶进行。IGED通过预测建模以及对持续感染中重组和跳跃性进化（saltation）等令人关注的进化趋势的监测，增强了基因组监测能力。IGED的开发凸显了标准化数据需求、测序的持续资金支持、数据提交激励机制以及跨学科合作对于构建有效基因组监测系统的必要性。这一关联基因组与流行病学数据的框架不仅为SARS-CoV-2提供了关键见解，也为CDPH和其他公共卫生组织在基因组监测不断扩展之际，为其他重点病原体开发类似的IGED类系统奠定了基础。
**《PLOS Digital Health》论文解读：加州SARS-CoV-2整合基因组流行病学数据库（IGED）的构建与应用**
**一、研究背景与目标**
新冠疫情暴发后，基因组监测成为追踪病毒传播和进化的重要工具。2020年3月，加州州长宣布COVID-19进入紧急状态，加州公共卫生部随后建立了California COVIDNet网络，联合公立、私立和学术实验室扩大SARS-CoV-2全基因组测序（whole genome sequencing, WGS）能力。此后，其他医疗系统和学术实验室也陆续开展测序。2021年7月，加州修订法规（California Code of Regulations Title 17第2505(q)节），强制要求所有进行SARS-CoV-2 WGS的实验室向CDPH报告测序结果，同时报告与序列关联的患者数据。然而，仅靠序列数据只能粗略监测病毒谱系，无法深入分析传播动态、病毒进化及特定谱系的地理和人群分布。因此，CDPH流行病学家、数据科学家和基因组学专家合作开发了集中式数据库——SARS-CoV-2整合基因组流行病学数据库（Integrated Genomic Epidemiology Database, IGED），将匿名WGS数据与患者数据关联，以支持更全面的基因组流行病学监测。
**二、主要关键技术方法**
研究人员依托CDPH既有疾病报告系统与多个非ELR数据源构建IGED，主要包括以下方法：1）通过Health Level Seven（HL7）消息或CSV文件接收实验室ELR报告，并纳入洛杉矶、圣地亚哥、VRDL及商业实验室四个非ELR数据源；2）利用R语言开发标准化数据清洗流程处理不同来源的数据格式差异，包括使用fuzzyjoin包进行谱系模糊匹配、使用RecordLinkage包的Jaro-Winkler方法进行患者记录匹配；3）分别构建以"人"（person-based）和以"序列"（sequence-based）为基础的两套去重方案；4）使用Snowflake云数据仓库提供数据存储与计算资源、Posit Workbench和Posit Connect实现处理流程自动化；5）通过GISAID数据库维持样本ID和注册号的更新关联。样本队列来源为2020年3月至2025年4月期间加利福尼亚州各实验室提交的近百万条SARS-CoV-2 WGS记录。
**三、研究结果**
**3.1 IGED总览** 通过CDPH及地方合作伙伴的协作，研究人员成功整合了来自加利福尼亚州超过50个实验室的SARS-CoV-2基因组和流行病学数据。IGED收录了来自7个不同LOINC代码和4个非ELR数据源的数据。截至2026年2月，IGED作为常规SARS-CoV-2基因组监测的一部分仍在持续维护运行。
**3.2 数据整合与连接** 截至2025年4月，IGED共收到980，403条序列，其中877，583条（89.5%）获得成功的谱系判定，801，418条（81.7%）通过序列标识符实现了基因组与流行病学数据的直接关联。ELR来源占65.6%，非ELR来源占34.4%，后者大部分来自洛杉矶县（23.2%）。ELR数据包含GISAID注册号（77.5%）和样本ID（90.7%）的比例远高于非ELR数据（57.8%和64.3%）。商业实验室的非ELR数据仅有26.7%的关联率，圣地亚哥县则因SEARCH联盟仅提供匿名化序列而完全无法关联。
**3.3 测序结果与及时性** 研究人员对IGED与GISAID两个数据库中2020年3月至2024年12月各季度主要谱系比例进行了Spearman相关性检验，结果显示21个季度中有19个季度呈现强且显著的统计相关性（ρ=0.643–0.986）。较低相关性出现在Omicron密切相关的谱系（如B.1.1.529、BA.1、BA.1.1）占主导的时期，以及2020年前两个季度序列数量较少的阶段。周转时间方面，商业化测序设施平均最短（21.7天），CDPH、学术实验室和地方公共卫生实验室分别为63.2天、65.1天和73.9天，整体平均超过一个月。
**3.4 测序代表性** 不同类型实验室的测序分布存在显著地理差异。南加州（32.7%）和洛杉矶（26.7%）地区贡献了大部分测序，主要由商业实验室完成；湾区占21.0%，地方公共卫生实验室比例最高；中部加州、Greater Sierra Sacramento和Rural North地区分别占10.7%、7.0%和1.6%。Rural North地区高度依赖California COVIDNet和学术实验室。
**3.5 IGED增强基因组监测** CDPH利用IGED定期更新SARS-CoV-2谱系比例并发布在CDPH变异网页上，同时使用加州传染病评估工具（CalCAT）进行谱系比例预测。IGED也是Big Tree Investigator工具的主要患者数据来源，该工具能将患者流行病学数据自动叠加到UShER生成的系统发育树上，简化暴发检测和调查流程。此外，IGED中的唯一标识符和人口统计学信息可关联至COVID-19病例登记系统、住院登记系统和疫苗登记系统，进一步增强了数据互联互通。
**四、讨论与结论**
IGED取得的核心成就是建立了将基因组数据与患者流行病学数据关联的完整框架。该框架使CDPH能够识别持续性感染者（以男性为主）并观察宿主内获得的突变所受到的选择压力和趋同进化；揭示了加州地区重组谱系随时间的增加趋势；指导了公共卫生实践，如当Omicron成为优势谱系时，CDPH建议优先使用Paxlovid和remdesivir抗病毒药物，因为REGEN-COV及bamlanivimab联合etesevimab对Omicron亚谱系效果不佳。
开发过程中遇到的主要挑战包括：各辖区和实验室资源及格式差异导致的数据整合困难、报告追踪不力、圣地亚哥无法报告序列标识符等问题。数据质量方面存在非ELR方法导致的缺失数据、非标准格式和录入错误；监测存在偏差，目标性调查样本可能比例偏高；Rural North等地区代表性不足；平均超过一个月的周转时间限制了实时基因组调查能力。
为应对这些限制，研究人员提出了若干建议：建立统一的序列和事件标识符用于WGS与流行病学数据匹配；通过ELR上报标准化的亚种分类学命名（如SARS-CoV-2的Pango谱系）；报告样本ID、GISAID注册号等唯一序列标识符以便直接关联原始数据；保障持续稳定的资金支持；设立数据提交的正向激励措施；培养跨学科人才和协作网络。IGED的建立为公共卫生机构应对未来新发病原体提供了可借鉴的整合基因组流行病学数据系统范式。
