知识图谱引导的多发性硬化识别与治疗趋势分析：来自两大医疗系统的真实世界证据

《PLOS Digital Health》：Knowledge graph-guided multiple sclerosis identification and therapeutic trend analysis: Real-world evidence from two large healthcare systems

　　

多发性硬化（multiple sclerosis, MS）的治疗格局随时间不断演变。研究人员利用纵向真实世界临床数据，开展了知识图谱引导的MS特异性疾病修饰治疗（disease-modifying therapy, DMT）处方趋势分析。研究人员分析了2004年至2022年间来自两个大型独立医疗系统（涵盖学术医疗与社区医疗实践）的注册中心关联电子健康记录（electronic health record, EHR）数据。研究人员开发了一种无监督表型分析算法，利用公开可用的知识图谱和信息丰富的EHR特征识别MS患者。在识别MS病例后，研究人员合并两个队列，构建了捕捉DMT与MS诊断之间共现模式的年度时变知识图谱。对于每一年，研究人员使用移位正逐点互信息（Shifted Positive Pointwise Mutual Information, SPPMI）变换和奇异值分解（singular value decomposition, SVD）分析DMT与MS诊断之间的共现模式以生成嵌入。研究人员计算了患者级别的余弦相似度和置信区间，以量化MS特异性DMT使用模式。该表型分析算法在预测MS诊断方面表现稳健（AUROC：MGB=0.994，UPMC=0.922），在合并数据集中识别出29,169例MS患者。在常用的标准疗效DMT中，干扰素-β（DMT-MS余弦相似度斜率=?0.019±0.011，p=0.002）和醋酸格拉替雷（斜率=?0.013±0.012，p=0.026）的MS特异性处方在2011年后下降；富马酸酯类在2013–2020年下降（斜率=?0.028±0.015，p=0.004）；S1P受体调节剂在2014年后下降（斜率=?0.026±0.016，p=0.005）。在常用的高疗效DMT中，B细胞耗竭疗法（斜率=0.051±0.027，p=0.001），尤其是ocrelizumab（斜率=0.020±0.016，p=0.032），自2018年以来显著增加。那他珠单抗使用于2011年达到峰值（斜率_pre-2011=0.063±0.013，p_pre-2011<0.001；斜率_post-2011=?0.027±0.008，p_post-2011<0.001）。其他DMT类别，如细胞增殖抑制剂和化疗药物，在随访期间使用率较低。这些发现来自两个大型基于EHR的MS队列，提供了真实世界证据，突显了复杂的MS治疗格局向高疗效DMT、尤其是B细胞耗竭疗法的显著时间转变。

研究背景与意义

多发性硬化（multiple sclerosis, MS）是一种慢性自身免疫性神经系统疾病，以中枢神经系统炎性脱髓鞘和进行性神经退行变为特征。过去二十年间，超过20种疾病修饰治疗（disease-modifying therapy, DMT）相继获批，但临床试验所确立的疗效如何在真实世界临床实践中随时间改变尚不明确。为评估临床指南采纳情况、识别患者获取DMT的差距，并为医疗系统资源规划与支付方决策提供依据，需要基于电子健康记录（electronic health record, EHR）的大规模真实世界证据。然而，MS临床表现多样、临床文档记录差异大，传统基于规则的算法常依赖有限的诊断代码或用药记录等结构化数据，容易造成误分类并缺乏跨医疗系统的泛化能力。因此，研究人员利用知识图谱驱动的无监督表型算法KOMAP（Knowledge-driven Online Multimodal Automated Phenotyping）在两个大型医疗系统中识别MS患者，并构建时变知识图谱以刻画DMT与MS之间关系随时间的演变。该研究发表在《PLOS Digital Health》。

主要技术方法

研究人员使用UPMC（匹兹堡）和Mass General Brigham（MGB，波士顿）两个独立医疗系统2004–2022年的注册中心关联EHR数据，涵盖学术与社区医疗场景。首先，KOMAP利用多源知识图谱表示学习驱动的ONCE（Online Narrative and Codified feature Search engine）筛选MS相关的编码与非结构化文本特征；叙述文本经NILE（Narrative Information Linear Extraction）自然语言处理管线提取UMLS概念。随后对合并队列按年构建共现矩阵，采用SPPM