皮肤-肾脏中性粒细胞轴将紫外线暴露与健康和狼疮肾脏的肾内血管生成及组织重塑相联系

《The Journal of Immunology》：A skin-kidney neutrophil axis links ultraviolet exposure to renal angiogenesis and tissue remodeling in healthy and lupus kidneys

　　

中性粒细胞已被认为介导受损组织与远端器官之间的免疫串扰，既可促进局部与远端炎症，也可介导组织修复。紫外线（UV）所致皮肤损伤可触发中性粒细胞向肾脏迁移，这可能与系统性红斑狼疮（SLE）中肾炎发作有关。本研究显示，皮肤接受UV照射后，健康肾脏中肾内中性粒细胞上调促血管生成转录程序，并激活肾内皮血管生成及组织重塑过程。配体-受体分析确定Cd177–Pecam1是关键的白细胞-内皮相互作用。与健康对照小鼠相反，UV皮肤暴露在狼疮易感MRL/lpr小鼠中刺激了Tgfβ与Wnt信号通路表达，该组织重塑反应依赖中性粒细胞。狼疮肾炎（LN）肾脏的空间转录组分析揭示，组织重塑与促纤维化通路在中粒细胞丰富区域高度表达。活动性皮肤病变的LN患者肾内中性粒细胞水平高于肾炎发作时无皮肤受累者。此外，即便无LN，伴活动性皮肤病（包括日晒相关皮疹）的SLE患者尿中中性粒细胞亦增加。结果支持如下模型：UV触发的皮肤损伤激活中性粒细胞介导的皮肤-肾脏轴，在健康与狼疮易感肾脏中促进差异性的组织重塑通路。

研究背景与立项依据：系统性红斑狼疮（SLE）中高达80%患者存在光敏感，UV暴露可诱发皮肤狼疮并引发包括狼疮肾炎（LN）在内的全身发作。已知UV致角质形成细胞凋亡、释放核酸与自身抗原、放大I型干扰素（IFN-I）反应，但皮肤损伤如何导致远端肾脏损伤机制不明。既往研究仅用少量基因提示健康鼠UV后肾内皮激活与白蛋白尿，未区分损伤/修复、未解析细胞类型，也未在狼疮鼠或人中验证。中性粒细胞传统被视为短寿细胞毒性效应细胞，但新证据显示其具功能异质性，可分分泌MMP-9、VEGF、Osm等促血管生成介质，参与肿瘤、缺血、角膜损伤修复及肠-肝、肺-肾等器官间串扰。研究人员此前报道UV后中性粒向肾迁移，但不知其促修复还是致损伤，亦未定义健康vs狼疮背景下的差异。为此，研究人员在《The Journal of Immunology》发表本研究，系统阐明UV经皮肤-肾脏中性粒细胞轴在健康与MRL/lpr狼疮鼠及人LN中分别激活血管生成修复与Tgfβ/Wnt促纤维化重塑。

主要关键技术方法：使用3月龄雌性C57BL/6J（B6）健康鼠与MRL/MpJ-Fas^lpr（MRL/lpr）狼疮易感鼠，背部单次UVB（500 mJ/cm²）照射，设未照射对照；部分实验用s100a8^creCd177^fl/fl条件敲除鼠与抗Ly6G中和抗体耗竭中性粒细胞。肾组织经磁珠富集肾小球后行10x Genomics单细包RNA测序（scRNA-seq），分选Ly6G⁺肾中性粒并行scRNA-seq；批量RNA-seq（Bulk RNA-seq）结合MuSiC反卷积区分管状/非管状贡献；流式与光谱流式鉴表型；Visium空间转录组分析人FFPE肾活检；人尿细胞沉淀行DNA甲基化芯片（EPIC BeadChip）联合FlowSorted.Blood.EPIC反卷积估白细胞比例；免疫组化/多重免疫荧光染CD31、ANGPT2、NE、MPO、CD177、CXCR4；CellChat做配体-受体分析，Seurat做评分，ClusterProfiler做GO富集。人样本来自Dartmouth Hitchcock与Johns Hopkins风湿/病理库，含LN活检、伴/不伴活动性皮肤红斑狼疮（CLE）的SLE尿样。

研究结果

皮肤UV暴露刺激肾小球内皮血管生成通路：B6鼠UV后第2天肾scRNA-seq显示内皮细胞（EC）比例上升，肾小球内皮细胞（GEC）向血管生成型（Exoc3l2⁺、Cyp26b1⁺）与应激适应型偏移；血管生成与血管发育GO通路富集，Angpt2/Angptl1/Angptl4在qPCR与IHC验证上调，配体-受体分析示Angpt为EC接收的UV特异性 incoming 信号。

皮肤UV暴露刺激肾浸润中性粒的促血管生成程序：IV标记示第2天肾中性粒多为组织浸润（CD45-IV^?）。富集中性粒scRNA-seq分5簇，骨髓源未成熟G3（Cd177^high、Ltf⁺）在UV鼠肾中特异扩增；G3血管生成评分最高，表达Mmp9、Grn、Prok2、Osm；Osm–Lifr/Il6ra为EC-中性粒互作。配体-受体分析锁定Pecam1（EC→中性粒）与Cd177（中性粒→EC）异亲性结合，Cd177条件敲除鼠肾中性粒浸润减少（部分由CD49d/VLA4代偿），证实CD177-PECAM-1参与招募。

中性粒介导健康肾早期血管生成与伤口愈合：抗Ly6G耗竭后，B6鼠UV第2天肾Bulk RNA-seq示血管生成/伤口愈合评分下降，Angpt2、Angptl4、Fgg、Lrg1等下调；Tgfβ/Wnt评分不受影响。scRNA-seq映射示EC与足细胞（podocyte）承托该评分，足细胞GO示血管生成/伤口愈合上行，Podocyte→EC的Vegfa信号增强，表明中性粒-EC互作经旁分泌作用于足细胞。

中性粒以依赖方式介导狼疮鼠（非健康鼠）UV诱发的Tgfβ与Wnt通路上行：第6天B6鼠血管生成/愈合评分回基线，Tgfβ/Wnt不动；MRL/lpr鼠则Tgfβ与Wnt响应评分显著上行，抗Ly6G耗竭将其抑制。MRL/lpr肾S100a8/a9与MPO⁺细胞（伴网样DAPI提示NET）多于B6；MRL/lpr肾中性粒CD371（CLEC12A）表面量UV后降、CXCR4⁺比例不升，而B6反之，提示狼疮环境使中性粒修复表型转为促纤维化。

人样本印证：LN空间转录组示中性粒丰富斑点（spot）与血管生成/组织重塑/促纤维化签名共定位；活动性CLE的LN患者肾内中性粒多于无皮疹LN者；无LN但伴日晒皮疹的SLE患者尿沉渣中性粒（DNA甲基化反卷积）高于无皮疹者。

讨论与结论翻译：研究人员讨论指出，本研究扩展“器官间中性粒串扰”至皮肤-肾脏轴，揭示同一UV刺激依背景不同驱动健康肾的EC血管生成/伤口愈合（Cd177⁺未成熟中性粒经CD177-PECAM-1入驻，分泌Osm等）与狼疮肾的Tgfβ/Wnt促纤维化重塑（伴随NET倾向与CD371下调）。该轴为SLE光敏感触发LN发作提供机制解释，并为以尿中性粒或肾Cd177⁺亚群作无创预警、以阻断CD177-PECAM-1或中性粒Osm信号作干预靶点提供依据。结论：UV诱导皮肤损伤激活中性粒介导的皮肤-肾脏轴，在健康与狼疮易感背景下分别促进差异性组织重塑通路。

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