《Briefings in Bioinformatics》：PGS-GS: a framework integrating polygenic scores and genomic selection in animal breeding
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基因组预测已成为生物学中的核心范式，能够在人类、动物和植物中定量推断遗传变异对复杂性状的贡献。尽管人类遗传学中的基因组研究与动物育种在方法论基础上高度同源，但两者的分析范式与应用场景仍存在显著壁垒。本研究旨在通过引入源自人类的多基因评分（polygenic s
基因组预测已成为生物学中的核心范式，能够在人类、动物和植物中定量推断遗传变异对复杂性状的贡献。尽管人类遗传学中的基因组研究与动物育种在方法论基础上高度同源，但两者的分析范式与应用场景仍存在显著壁垒。本研究旨在通过引入源自人类的多基因评分（polygenic scores, PGS）算法至动物基因组选择（genomic selection, GS）中，促进跨学科融合，并提出一种基于初步加权实现的PGS-GS框架。研究人员利用SNP芯片与全基因组测序（whole-genome sequencing, WGS）数据，在肉牛、绵羊、猪和鸡四种主要农业物种中对20种算法（包括经典线性模型、机器学习、PGS及PGS-GS）的预测性能与计算效率进行了系统基准测试。结果表明，PGS与PGS-GS算法在预测准确性上可与基因组最佳线性无偏预测（genomic best linear unbiased prediction, GBLUP）竞争，同时计算效率显著更高。此外，将PGS衍生的先验信息纳入加权线性与非线性模型，优于传统的加权GBLUP。结果为算法选择提供了实证依据，并凸显了将人类源PGS方法整合进动物基因组预测框架的潜力。
研究背景与立项依据
基因组预测在人类、动物与植物生物学中已成核心手段，可定量推断遗传变异如何塑造复杂性状。复杂性状通常由高度多基因架构主导，以微小效应变异为主，传统全基因组关联研究（genome-wide association study, GWAS）因严格单点显著性阈值遗漏大量因果位点，导致“缺失遗传力”现象。2001年Meuwissen等人提出基因组选择（genomic selection, GS），假定全部数量性状位点（quantitative trait locus, QTL）与全基因组标记处于连锁不平衡（linkage disequilibrium, LD），该整体框架革新了农业育种。2009年国际精神分裂症联盟（International Schizophrenia Consortium, ISC）证明聚合次阈值变异可稳健预测复杂疾病风险，奠定多基因评分（polygenic scores, PGS）基础。人类遗传学为处理海量汇总统计与复杂LD结构，发展出LDpred2、lassosum2等LD感知贝叶斯收缩算法；动物育种则以GBLUP为工业标准，并辅以BayesB等贝叶斯模型。两领域虽共享BLUP与贝叶斯支柱，但线性假设限制了对显性、上位性及基因型-环境互作等非加性方差的捕捉，机器学习虽可解非线性交互，但跨范式算法迁移仍不充分。本研究由王金布等人开展，旨在将人类PGS方法论引入动物GS，提出PGS-GS框架并以加权策略做单性状初步实现，系统基准测试20种模型在四物种（肉牛、猪、鸡、羊）芯片与WGS数据下的表现，论文发表于《Briefings in Bioinformatics》。
主要关键技术方法
研究人员构建PGS-GS框架，选取三种代表性人类PGS算法：PRSice2（clumping and thresholding, C+T）、LDpred2（Gaussian spike-and-slab先验）、lassosum2（正则化LD矩阵与L1惩罚），将其后验SNP效应平方作为标记权重嵌入加权基因组关系矩阵（weighted genomic relationship matrix, WGRM）或加权余弦核。对比基线含GBLUP、BayesB、WGBLUP、GWABLUP、核岭回归（kernel ridge regression, KRR）、支持向量回归（support vector regression, SVR）。数据涵盖华西肉牛1421头（BovineHD芯片770Kimpute至WGS 11.68M SNP）、杜洛克公猪2797头（低深度WGS impute至9.91M SNP，另提取50K阵列31K SNP）、罗得岛红鸡1078只（Affymetrix 600K保留294K SNP）、希腊Chios羊538只（Ovine 50K保留41.9K SNP），共20个性状。采用五折嵌套交叉验证，预测准确性以表型残差与基因组估计育种值（genomic estimated breeding values, GEBV）的Pearson相关系数为准，所有模型共用数据划分。
研究结果
比较三种PGS方法在四数据集的预测准确性
LDpred2准确性最稳定，整体可比或优于GBLUP，在猪LMP、鸡EW80分别提升6%与3%；PRSice2在肉牛LW、NMP较GBLUP提升5%与38%；lassosum2表现最弱；LDpred2与BayesB准确性高度一致；机器学习未系统优于线性模型。
比较不同加权GBLUP模型在四数据集的预测准确性
在肉牛与羊中WGBLUP类总体低于标准GBLUP，但三种PGS-GS加权模型优于传统加权（WGBLUP_logp、WGBLUP_beta2、GWABLUP、WGBLUP_BayesB），其中GBLUP_PRSice2与WGBLUP_lassosum2常高于WGBLUP_LDpred2；羊AFL上WGBLUP_lassosum2较四类传统加权平均提升38%。猪与鸡中多种加权GBLUP超越GBLUP，WGBLUP_LDpred2在猪BF提升5%、鸡（除EW80）平均提升3%；GWABLUP在BF、EW56最高，较GBLUP平均提升4%。
比较20个模型在四数据集的预测准确性
LDpred2跨物种最稳，PGS-GS具竞争力。ScVR_lassosum2在猪BF最高（较GBLUP+4%），在鸡FEW、EW56分别较GBLUP提升5%与8%。三类BLUP式PGS-GS在肉牛常低于基线，但鸡中WGBLUP_LDpred2较LDpred2平均+3%。ML扩展模型在肉牛/羊低于独立LDpred2/lassosum2，在猪/鸡ScVR_lassosum2较ScVR在BF+10%，ScVR_LDpred2较ScVR在EW56+19%。BLUP-核混合模型与基线相近。
芯片与测序数据在肉牛和猪中的模型比较
WGS相对芯片无系统性提升。肉牛仅CHW、CW上WGS版GBLUP较芯片+8%与+6%，LW持平；猪仅LMD上WGS占优。WGS下GBLUP最稳健，各类WGBLUP扩展劣于GBLUP；LDpred2在肉牛WGS仍稳，猪WGS无全能最优。
SNP权重分布
BayesB与LDpred2效应分布高度一致，均捕获QTL“效应峰”并将多基因背景收缩至近零非零，解释其准确性可比GBLUP；BayesB更突出少数大效应，LDpred2平滑保留更多共线位。lassosum2极端稀疏，零化绝大多数SNP，其WGBLUP因背景方差量级崩塌而劣化。GWABLUP对主效基因性状（如猪TTN受7号染色体主QTL控制）权重型式近LDpred2，准确性超GBLUP。计算效率上GBLUP最快，BayesB单性状可达1370分钟，PRSice2仅1–2分钟，LDpred2较BayesB快百倍，lassosum2更快，WGS下PGS类总时控于约1小时；KRR快于SVR但核矩阵在WGS遇内存瓶颈。
讨论部分总结
人类遗传与动物育种方法论同源但因目标、群体架构、表型体系分途发展。最优模型由算法逻辑、物种宏观LD衰减与性状微观架构共同决定：猪鸡有效群体小、LD衰减慢，LDpred2与BayesB稳；肉牛LD衰减最快、羊样本小噪声高，PRSice2因剪枝反具竞争力。加权成功取决于权重本身质量，传统GWAS权重含估错会放大噪声；PGS-GS因联合建模且纳LD得更稳先验，但双重收缩使加权模型上限难超源算法。WGS增量有限源于维度-样本失衡及芯片已捕获主单倍型加法方差。人类PGS基于汇总统计可绕开原始数据隐私壁垒，契合农业“数据孤岛”破解；反之动植物G×E模型可回馈人类PGS。本研究仅为单性状初步实现，多性状、多品种、跨群体泛化待评，仅涉三种PGS方法。
结论部分翻译
本研究提出PGS-GS框架以促进人类PGS方法迁移至动物基因组预测，并展示了基于加权策略的单性状初步实现。结果表明最优预测模型不仅由算法与性状遗传架构决定，亦受物种级LD轮廓影响。LDpred2取得与GBLUP相当或更优的准确性，加权模型中PGS-GS优于常规加权GBLUP。研究人员强调WGS数据在动物育种中的全部潜力尚未释放，故人类PGS方法应用于动物GS的更大价值在于其计算效率及基于汇总统计、兼容数据共享的设计。面向多性状与多品种预测仍是两领域前沿。本研究为不同群体基因组情境下的算法选择提供比较框架，并凸显人类遗传学与动物育种方法论整合对推进下一代基因组预测的价值。
