《The Lancet Primary Care》：Weight-based levothyroxine dosing and long-term cardiovascular, bone, and mortality outcomes in older adults: an emulated target trial using UK primary care data
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摘要
背景：左甲状腺素（levothyroxine）在患有甲状腺功能减退症的老年人中被广泛处方，然而指导安全初始基于体重剂量的证据稀缺。左甲状腺素替代不足和替代过度都可能对心血管健康、骨骼完整性和生存产生不利影响。鉴于在这一人群中开展长期随机试验不切实际，研
摘要
背景：左甲状腺素（levothyroxine）在患有甲状腺功能减退症的老年人中被广泛处方，然而指导安全初始基于体重剂量的证据稀缺。左甲状腺素替代不足和替代过度都可能对心血管健康、骨骼完整性和生存产生不利影响。鉴于在这一人群中开展长期随机试验不切实际，研究人员旨在模拟一项目标试验（target trial），使用常规收集的初级保健数据评估老年人初始每公斤体重左甲状腺素剂量与长期临床结局之间的关联。
方法：这项模拟目标试验基于2006年1月1日至2021年12月31日期间英国初级保健数据库“健康改善网络”（The Health Improvement Network, THIN）的观察性数据。符合条件的参与者为年龄超过50岁、诊断为甲状腺功能减退症、且至少记录一次促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone, TSH）测量值超过4·0 mU/L，并在该期间开始使用左甲状腺素的成人。目标试验比较了以每日>1·0 μg/kg（高剂量）与≤1·0 μg/kg（低剂量）的剂量启动左甲状腺素治疗，分别使用总体重和瘦体重定义。参与者从左甲状腺素启动起随访最多10年，直至结局发生、死亡或研究结束。采用治疗加权逆概率（inverse probability of treatment weighting, IPTW）校正基线混杂因素。使用加权Cox比例风险模型估计主要结局（心血管事件、骨骼结局和全因死亡率）的关联，并计算加权伪人群中10年绝对风险差异。根据基线处方剂量组分析结局。每个主要结局分别使用特制队列进行分析。
结果：总体而言，19 027条记录符合纳入条件（14 296名[75%]为女性，4731名[25%]为男性）。主要心血管分析纳入15 463名成人，其中11 762名（76%）以≤1·0 μg/kg/日启动左甲状腺素，3701名（24%）以>1·0 μg/kg/日启动。骨骼健康分析纳入14 947名成人，其中11 988名（80%）以≤1·0 μg/kg/日启动，2959名（20%）以>1·0 μg/kg/日启动。全因死亡率分析纳入全部19 027名个体，其中14 503名（76%）以≤1·0 μg/kg/日启动，4524名（24%）以>1·0 μg/kg/日启动。未加权事件率在高剂量组高于低剂量组：心血管事件（3701例中728例[20%] vs 11 762例中2079例[18%]）、骨骼结局（2959例中387例[13%] vs 11 988例中1089例[9%]）和全因死亡率（4524例中836例[18%] vs 14 503例中2532例[17%]）。高剂量左甲状腺素与心血管事件风险增加相关（调整后风险比[adjusted hazard ratio, aHR] 1·18，95% CI 1·08–1·29）、骨骼结局（1·29，1·16–1·43）和全因死亡率（1·17，1·09–1·25）相关。基于总体重剂量时，高剂量组与低剂量组之间加权10年绝对风险差异为心血管事件1·3%（95% CI 0·3–3·0）、骨骼结局3·0%（1·6–4·5）、全因死亡率3·4%（1·7–5·1）。使用基于瘦体重的剂量时，各结局和分析均观察到相似关联。
解释：研究结果表明，老年人高初始基于体重的左甲状腺素剂量与较差长期结局相关，支持在这一人群中谨慎启动和滴定。该研究基于观察性数据，发现为关联性，应谨慎解读，并需前瞻性研究验证。
资助：国家健康与护理研究所应用研究合作东北和北坎布里亚（National Institute for Health and Care Research Applied Research Collaboration North East and North Cumbria）。
基于体重的左甲状腺素剂量与老年人长期结局：一项模拟目标试验的论文解读
一、研究背景与问题
甲状腺功能减退症是一种常见的慢性内分泌疾病，其特征是甲状腺激素（尤其是甲状腺素）生成不足。其患病率随年龄增长而增加，在女性中尤为显著，74岁以上人群中患病率可达21%。左甲状腺素作为甲状腺素的合成形式，是标准治疗药物，也是全球处方量最大的药物之一。治疗目标是恢复并维持甲状腺功能正常状态，通常以促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone, TSH）正常化为评估指标。然而，老年人对左甲状腺素剂量不足和剂量过量均高度敏感：TSH持续异常与不良心血管和骨骼结局相关。标准体重剂量（1·6 μg/kg/日）源自年轻成人的研究，可能高估老年人需求，因为老年人瘦体重较低、对甲状腺激素的外周敏感性增高。英国国家健康与护理卓越研究所（National Institute for Health and Care Excellence, NICE）推荐65岁以下成人采用体重剂量，而65岁及以上人群采用较低的固定起始剂量（25–50 μg/日）并逐步调整。然而，直接检验初始每公斤体重剂量与长期结局关联的大规模证据仍然缺乏。鉴于在该人群中开展长期随机试验不可行，研究人员利用常规初级保健数据，在目标试验模拟框架下评估了这一关联。
二、研究方法概述
本研究数据来源于英国初级保健数据库“健康改善网络”（The Health Improvement Network, THIN），该数据库包含850余家全科诊所的匿名电子健康记录，覆盖约6%的英国人口，在年龄、性别、主要疾病患病率和死亡率方面具有代表性。研究纳入2006年1月1日至2021年12月31日期间年龄大于50岁、诊断为原发性甲状腺功能减退症、至少记录一次TSH超过4·0 mU/L、并启动左甲状腺素治疗的成人。排除标准包括甲状腺癌、甲状腺功能亢进、垂体疾病、既往甲状腺手术或放射性碘治疗、使用抗甲状腺药物或影响甲状腺功能的药物（如锂剂和胺碘酮），以及基线存在与评估结局相关的心血管或骨骼疾病。暴露定义为初始左甲状腺素剂量按总体重或瘦体重计算的每日每公斤剂量，以1·0 μg/kg/日为阈值，分为高剂量组（>1·0 μg/kg/日）和低剂量组（≤1·0 μg/kg/日）。瘦体重采用Boer公式估算，该公式基于出生时性别、身高和体重。主要结局包括心血管事件（心绞痛、心肌梗死、卒中、外周血管疾病、心力衰竭、心房颤动或血运重建术的复合终点）、骨骼结局（骨质疏松或脆性骨折）以及全因死亡率。统计分析采用逆概率治疗加权（inverse probability of treatment weighting, IPTW）校正基线混杂因素，使用加权Cox比例风险模型估计风险比（hazard ratio, HR），并计算加权伪人群中10年绝对风险差异。各主要结局分别使用特制队列进行分析。
三、研究结果
心血管结局：共15 463人纳入心血管分析，其中76%以≤1·0 μg/kg/日启动，24%以>1·0 μg/kg/日启动。基于总体重剂量时，高剂量组心血管事件风险显著高于低剂量组（调整后风险比[adjusted hazard ratio, aHR] 1·18，95% CI 1·08–1·29）；基于瘦体重剂量时结果相似（aHR 1·15，95% CI 1·06–1·24）。加权10年绝对风险差异为1·3%（95% CI 0·3–3·0，总体重）和0·7%（95% CI –0·7–2·0，瘦体重）。Kaplan-Meier曲线显示高剂量组心血管无事件生存率较低。样条分析提示，基于总体重剂量时心血管风险随剂量增加而增加。
骨骼结局：共14 947人纳入骨骼健康分析，其中80%以≤1·0 μg/kg/日启动，20%以>1·0 μg/kg/日启动。基于总体重剂量时，高剂量组骨骼结局风险显著增加（aHR 1·29，95% CI 1·16–1·43）；基于瘦体重剂量时结果相似（aHR 1·16，95% CI 1·06–1·28）。加权10年绝对风险差异为3·0%（95% CI 1·6–4·5，总体重）和1·7%（95% CI 0·5–2·8，瘦体重）。样条分析显示，总体重剂量高于约1·2 μg/kg/日时骨骼风险增加，瘦体重剂量高于约1·8 μg/kg/日时风险增加。
全因死亡率：全部19 027人纳入死亡率分析，其中76%以≤1·0 μg/kg/日启动，24%以>1·0 μg/kg/日启动。基于总体重剂量时，高剂量组全因死亡风险显著增加（aHR 1·17，95% CI 1·09–1·25）；基于瘦体重剂量时结果相似（aHR 1·12，95% CI 1·05–1·19）。加权10年绝对风险差异为3·4%（95% CI 1·7–5·1，总体重）和2·2%（95% CI 0·8–3·5，瘦体重）。样条分析显示，总体重剂量高于约1·0 μg/kg/日时死亡风险逐渐增加。
次要结局：在加权心血管队列中，高剂量组初级保健就诊次数显著高于低剂量组（发病率比[incidence rate ratio, IRR] 1·09，95% CI 1·06–1·13）。研究结束时，高剂量组中异常TSH比例略高（30% vs 27%），且高剂量组中低TSH（<0·4 μIU/mL）的比例更高（43% vs 22%），提示高剂量组更易出现甲状腺激素过度替代。
四、讨论与结论
讨论部分指出，高初始左甲状腺素剂量与不良结局的关联在65岁及以上人群中更为明显，而50–64岁人群的估计大多不显著，提示年龄相关的剂量敏感性差异。既往研究曾报道左甲状腺素过度治疗与心房颤动、骨质疏松和骨折风险增加相关，本研究结果与之一致。本研究的优势在于使用大规模、基于人群的英国初级保健队列，随访时间长达10年，并通过目标试验模拟框架预先明确资格标准、治疗策略和随访定义，减少了观察性研究常见的偏倚。IPTW平衡了治疗组之间的基线特征。同时评估总体重和瘦体重剂量，为临床实践提供了新见解。局限性包括：残余混杂（尤其是适应症混杂）无法排除；未测量因素如疾病严重程度、衰弱、吸收不良、依从性和医生处方偏好可能影响结果；THIN中缺乏种族和民族数据；剂量调整和纵向TSH数据不完整，无法进行符合方案分析；瘦体重估计在衰弱老年人中可能不准确；TSH和体重测量可能部分在启动后记录。敏感性分析中，将时间零点重新定义为第二次左甲状腺素处方时，心血管关联减弱且不再显著，而骨骼结局和全因死亡率关联基本稳定。
研究结论：本研究表明，在50岁以上原发性甲状腺功能减退症成人中，以大于1·0 μg/kg/日的初始剂量启动左甲状腺素治疗，无论基于总体重还是瘦体重，均与心血管事件、骨骼结局和全因死亡率风险升高相关。这些结果支持在老年人中谨慎启动和缓慢滴定左甲状腺素剂量。由于研究基于观察性数据，发现的为关联而非因果，应谨慎解读，并需前瞻性研究验证。
