镁催化苯亚甲基环丁烷C?C σ-键的硼氢化反应

《ACS Catalysis》：Magnesium-Catalyzed Hydroboration of C?C σ-Bonds of Benzylidene Cyclobutanes

　　

选择性合成硼酸酯的路线备受关注，因为它们是制备药物、农用化学品和功能材料的重要中间体。本文报道了一种通过镁(II)配合物催化苯亚甲基环丁烷开环硼氢化反应生成硼酸酯的方法。产物通过环丁烷环中单个C?C σ-键的形式硼氢化获得，在广泛的底物范围内具有完全化学选择性和高E:Z选择性（99:1至4:1）。该催化过程被认为通过苯亚甲基环丁烷的氢镁化、β-烷基迁移开环以及随后的Mg-to-B复分解反应进行。机理实验、¹¹B核磁共振波谱和密度泛函理论计算表明，硼酸酯配合物在催化循环中发挥作用，而环闭合的硼氢化物种作为非循环中间体形成。该催化过程代表了一个例子，其中廉价的镁催化剂以与过渡金属完全互补的方式发挥作用。

**镁催化苯亚甲基环丁烷C?C σ-键硼氢化反应的研究解读**

**研究背景与问题**

硼酸酯类化合物是有机合成化学中不可或缺的中间体，广泛应用于碳?碳键和碳?杂原子键的构建，是制备药物、农用化学品及功能材料的关键前体。传统的硼酸酯合成路线主要依赖于碳?氢键或碳?卤键的硼化反应，以及烯烃、二烯烃或炔烃等不饱和碳?碳键的硼氢化反应。尽管已有大量催化体系被报道，但如何实现对复杂产物的精确选择性控制仍是合成化学领域的重大挑战。近年来，利用张力气环烷烃的碳?碳σ-键硼氢化反应成为解决这一问题的前沿策略。过渡金属催化体系，如钯、铂、铜、钴和铱配合物，已被成功应用于三元环和四元环化合物的碳?碳σ-键活化与官能化。然而，相较于烷基亚甲基环丙烷，烷基亚甲基环丁烷的开环硼氢化反应研究相对匮乏，这主要归因于两者环张力能的显著差异（亚甲基环丙烷ΔH_f = 48 kcal mol^?1，亚甲基环丁烷ΔH_f = 29 kcal mol^?1）。已有报道集中于过渡金属催化的二硼化反应以制备1,4-或1,5-二硼酸酯，但截至目前，尚未有选择性催化方法能够从烷基亚甲基环丁烷出发合成单硼化的产物。这类转化将生成保留有价值C═C键的硼酸酯，具有重要的合成潜力。研究人员的课题组此前已报道了镁和锌氢配合物对烷基亚甲基环丙烷和环丁烷的碳?碳键活化反应，并阐明其机理涉及初始氢金属化步骤和随后的β-烷基迁移开环。基于这些基础，研究人员旨在开发一种高选择性的镁催化体系，实现苯亚甲基环丁烷的C?C σ-键硼氢化，以合成常规策略难以获得的含远端烯烃的末端硼酸酯。

**研究内容与技术方法**

为验证上述研究设想，研究人员开展本项研究。该研究工作发表于《ACS Catalysis》。研究采用了以下几种关键技术方法：以β-二亚胺（β-diketiminate）稳定化的镁氢配合物[1b]₂作为预催化剂，在氘代苯（C₆D₆）溶剂中、130 °C条件下催化苯亚甲基环丁烷与频哪醇硼烷（HBpin）的反应；利用核磁共振波谱（¹H NMR、¹¹B NMR、¹⁹F NMR）对反应过程进行监测与中间体表征；采用单晶X射线衍射确定产物结构；运用密度泛函理论（DFT）计算在BP86-D3/def2-TZVPP//def2-SVP水平上对催化循环及选择性起源进行机理解析；并通过化学计量反应和动力学探针实验验证催化循环的关键步骤。

**研究结果**

**底物范围与官能团兼容性：** 在优化的反应条件下（2.5?5 mol % [1b]₂，2当量HBpin，C₆D₆，130 °C，20 h），一系列苯亚甲基环丁烷底物（4a?4r）顺利发生C?C σ-键的硼氢化反应，以高化学选择性和优异的E/Z立体控制生成相应的末端硼酸酯产物（5a?5r）。产物以E-烯烃异构体为主（E:Z选择性为4:1至99:1），且均以末端硼酸酯为唯一区域异构体。该反应条件对多种官能团具有良好的耐受性，包括卤素、胺基、醚、三氟甲氧基和缩醛等。杂环底物如呋喃和噻吩也能兼容。值得注意的是，双取代底物也可参与反应，生成三取代烯烃产物，但需较高的催化剂负载量，且仅当取代基为芳基和烷基时反应才能顺利进行的，对E-异构体具有4:1至5:1的选择性。

**非选择性反应：** 与单芳基取代底物的高度选择性不同，二芳基取代底物（4s和4t）在标准条件下发生非选择性反应，生成混合物。以对称的二苯基取代底物4s为例，反应得到1,4-二硼化（5s）、1,3-二硼化（5s′）和2,3-二硼化（syn/anti-5s″）异构体的混合物。不对称底物4t也生成至少五种异构产物。这一结果表明，1,1-二芳基取代模式降低了氢镁化步骤的能垒，导致过度官能化和烯烃异构化等副反应的发生，从而丧失化学选择性。

**机理研究与中间体表征：** 化学计量反应研究表明，[1b]₂与苯亚甲基环丁烷4f在130 °C下反应14小时可获得有机镁中间体2b，随后加入HBpin并在100 °C下反应可生成开环产物5f，这一结果支持催化循环经由氢镁化、β-烷基迁移和Mg/B复分解的氧化还原中性机制。反应监测中观察到的¹¹B NMR光谱信号支持四配位硼酸酯配合物的形成。

**DFT计算与选择性起源：** 密度泛函理论计算揭示了完整的催化循环能量图景。计算表明，镁氢配合物单体1b可与HBpin可逆反应生成硼酸酯配合物Int-1（ΔG^?_403K = +15.1 kcal mol^?1），该物种是非生产性的离循环中间体。生产性途径则始于底物与1b配位形成烯烃配合物Int-2，随后通过氢镁化过渡态TS-2（ΔG^?_403K = +25.8 kcal mol^?1）生成含完整环丁烷环的有机金属中间体Int-3。从Int-3出发，反应存在两条分支路径：一条是与HBpin反应生成C═C硼氢化动力学产物3d（该过程通过TS-3和TS-4实现，总体适度放能ΔG_403K = ?7.5 kcal mol^?1）；另一条则是通过β-烷基迁移过渡态TS-5发生环开环反应。计算表明，动力学产物3d的生成是可逆的，其可在镁催化剂作用下通过异构化途径最终转化为热力学更稳定的开环产物5a。从Int-4到TS-5E的能垒为ΔG^?_403K = 24.8 kcal mol^?1，与氢镁化步骤的能垒接近。实验结果证实了这一假设：将独立合成的3d在催化条件下加热可生成开环产物5a（40%产率），而在无催化剂条件下则不发生异构化。

**E/Z立体选择性的起源：** 计算化学分析揭示了E-异构体优先形成的根本原因。苯亚甲基环丁烷4a中与烯烃部分相邻的两个C?C σ-键不等价，其中与苯基同侧断裂的路径经由过渡态TS-5E生成E-5a，而对侧断裂的路径经由TS-5Z生成Z-5a。DFT计算得出两个异构过渡态的自由能差ΔΔG^?_403K = 1.7 kcal mol^?1，与实验观察到的E:Z选择性范围一致。自然布居分析（NPA）表明，4a中与苯基呈顺式关系的碳原子带有稍多的负电荷，这有助于稳定TS-5E过渡态，从而优先断裂该侧C?C键并形成E-异构体。

**结论与展望**

本研究开发了一种由热稳定性优异的镁氢配合物催化的苯亚甲基环丁烷C?C σ-键高度化学选择性和立体选择性硼氢化反应。机理研究结合DFT计算表明，催化循环经由氢镁化、β-烷基迁移和镁-硼复分解三个关键步骤。硼酸酯配合物作为离循环中间体参与催化过程，而C═C键的硼氢化反应产物作为可逆的动力学中间体存在。化学选择性源于张力的苯亚甲基环丁烷底物与β-取代苯乙烯在氢镁化速率上的显著差异，而E-异构体的高选择性则起源于β-烷基迁移过渡态中的电荷稳定效应。本研究是首例通过镁催化剂实现烷基亚甲基环丁烷高选择性单硼化反应的报道，为s区金属催化剂在有机合成中的应用提供了一个全新的范例。该策略不仅展示了镁催化剂在反应活性和选择性方面与过渡金属体系的完全互补性，更为合成含立体定义烯烃的末端硼酸酯提供了一条此前无法实现的合成路线，对药物化学和材料科学领域具有潜在的应用价值。