色酮核心上经Diels–Alder反应合成杂环化合物的最新进展

《ACS Omega》：Recent Advances in the Synthesis of Heterocycles via Diels–Alder Reactions on Chromone Cores

　　

色酮（chromone）是经由Diels–Alder反应合成杂环化合物的多功能底物，既可参与经典Diels–Alder反应，也可参与杂Diels–Alder（hetero-Diels–Alder, HDA）反应，同时可作为双烯体（diene）和亲双烯体（dienophile）。该综述涵盖了近十年来以色酮作为关键中间体合成多种杂环化合物的报道，包括氧杂蒽酮（xanthone）、二氢氧杂蒽酮（dihydroxanthone）以及多种稠合体系，如吲哚并喹嗪（indoloquinolizine）和螺[色烯并[2,3-b]吡啶-3,4-吡唑]（spiro[chromeno[2,3-b]pyridine-3,4-pyrazole]）等，展示了以色酮骨架为起点可构筑的丰富结构多样性。此外，该综述还讨论了反应机理、色酮作为双烯体和亲双烯体的双重功能、影响区域选择性和立体选择性的因素，以及多种催化策略。

**色酮核心上经Diels–Alder反应合成杂环化合物的研究进展解读**

色酮（chromone，4H-苯并吡喃-4-酮）是一类重要的含氧杂环化合物，其结构特征为苯并吡喃酮母核及C-4位的羰基。该类化合物广泛存在于自然界中，是多种植物来源天然产物的核心骨架，并因多样的药理活性而受到药物化学领域的高度关注。色酮固有的反应性源于其α,β-不饱和羰基体系和芳香苯环，使其成为构建复杂多环杂环化合物的通用砌块。

Diels–Alder（DA）反应作为共轭双烯与亲双烯体之间的[4 + 2]环加成反应，是构建六元环最具效率且原子经济性最高的方法之一，具有优异的区域选择性和立体选择性。以色酮为底物的DA反应可快速构建多种通过其他合成途径难以获得的杂环骨架。依据取代模式和电子特性，色酮既能作为富电子或缺电子组分，充当双烯体、亲双烯体，甚至在同一反应中兼具两种角色。

近年来，催化技术特别是有机催化与Lewis酸催化方法的进步，显著扩展了色酮参与DA反应的范围和选择性。将DA反应整合至多米诺（domino）和串联（tandem）序列中，也已成为在单一合成步骤中提高分子复杂性的有效策略。该综述发表于《ACS Omega》，系统总结了近十年色酮在经典DA和杂DA反应中的多样化应用，重点讨论了反应机理、色酮的双功能反应性、区域选择性和立体选择性的影响因素及多种催化策略。

本综述为系统总结性文献回顾，未涉及具体实验操作。研究人员的分析主要基于已报道的多种关键技术方法，包括微波辅助加热技术、Lewis酸催化（如Sc(OTf)₃、In(OTf)₃、Cu(OTf)₂、ZnCl₂等）、有机小分子催化（如二芳基脯氨醇硅醚、方酰胺类催化剂）、光化学诱导烯醇化/Diels–Alder（PEDA）反应、多组分串联反应策略以及理论计算方法（如前线分子轨道分析）。上述方法在无需分离活泼中间体的条件下，显著提升了反应的产率、对映选择性和非对映选择性。

**2.1 色酮作为双烯体（Chromones as Dienes）**

综述指出，经适当修饰以增加电子密度的色酮可作为双烯体参与DA反应，其中以2-苯乙烯基色酮和3-苯乙烯基色酮及其衍生物最具代表性。2-苯乙烯基色酮在无催化剂条件下经微波辅助分子内DA反应，可合成14,14a-二氢-6H,8H-色烯并[3,4-b]氧杂蒽-8-酮和色烯并[3,4-b]氧杂蒽酮类化合物，后者表现出抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）和β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集的双重活性。当色酮的α,β:γ,δ-双烯与N-甲基马来酰亚胺（NMM）反应时，可经烯烃迁移或二次环加成得到相应环加合物或双加合物。此外，2-苯乙烯基色酮还可与芳炔（aryne）发生串联DA/氧化-芳构化反应，合成二氢苯并[c]氧杂蒽酮和苯并[c]氧杂蒽酮类衍生物。3-苯甲酰乙烯基色酮与N-取代马来酰亚胺的反应则经色满酮开环途径，得到4,6-二取代异吲哚啉-1,3-二酮。3-乙烯基色酮与烯胺的反应可生成4,4a-二氢氧杂蒽酮中间体，后者进一步经芳构化或[1,5]-σ重排生成二苯甲酮或3,4-二氢氧杂蒽酮衍生物。在不对称反电子需求Diels–Alder（IEDDA）反应中，3-乙烯基色酮可与α,β-不饱和醛在手性胺催化剂作用下反应，构建色酮稠合的双环[2.2.2]辛-2-烯骨架，并获得高对映选择性。此外，3-乙烯基色酮与芳炔的反应受Br?nsted酸催化剂调控，分别得到二苯甲酮或氧杂蒽衍生物。另一类策略是利用3-羰基色酮与异腈发生[4 + 1]环加成原位生成2-氨基呋喃中间体，再与亲双烯体发生[4 + 2]环加成，合成4-氨基氧杂蒽酮及氧杂蒽醌类化合物。基于类似策略，3-(1-炔基)色酮在水参与下经开环-环化-异构化生成双烯中间体，再与第二分子炔基色酮发生DA反应，可实现维纳氧杂蒽酮（vinaxanthone）衍生物的规模化合成。

**2.2 色酮作为亲双烯体（Chromones as Dienophile）**

部分色酮衍生物可作为亲双烯体参与DA反应，其中3-氰基色酮是应用最广泛的代表。3-氰基色酮与Danishefsky双烯在手性铜-双(噁唑啉)催化剂作用下发生对映选择性环加成，经脱保护可合成四氢氧杂蒽酮。3-甲酰基色酮也可作为亲双烯体，在Sc(OTf)₃/BF₃·OEt₂催化下与α,β-不饱和醛反应，经环加成、脱水、脱甲酸及开环芳构化合成2-羟基二苯甲酮类化合物；当使用仲胺为催化剂时，则得到2-羟基苯甲酰基二苯甲酮类产物。3-甲酰基色酮与2-乙烯基环氧乙烷在Lewis酸催化下亦可发生类似反应，生成多取代2-羟基二苯甲酮。3-氰基色酮与可烯醇化的α,β,γ,δ-不饱和醛在方酰胺氨基催化剂作用下，经三烯胺中间体发生不对称DA反应，合成四氢氧杂蒽酮；当使用3-溴色酮或3-OTf色酮时，可经SN2型环丙烷化构建含去甲咔烷（norcarane）骨架的四环四氢氧杂蒽酮，其中“假卤素效应”显著提高了对映选择性。此外，由2-甲基二苯甲酮经光诱导烯醇化产生的光烯醇（photoenol）可与3-未取代色酮在无催化剂或Lewis酸催化下发生PEDA反应，合成苯并氧杂蒽酮类化合物。3-甲酰基色酮还可与Huisgen两性离子或α-甲基苯乙烯经多组分反应，合成四环苯并吡喃酮和四氢氧杂蒽酮类化合物。

**2.3 色酮同时作为双烯体和亲双烯体（Chromones as Diene and Dienophile）**

在特定条件下，色酮可在同一反应序列中同时扮演双烯体和亲双烯体的角色。3-甲酰基色酮与N-对甲苯磺酰腙在碱性条件下经Bamford–Stevens反应原位生成重氮化合物，后者经Michael加成和脱氮气形成双烯中间体，再与另一分子3-甲酰基色酮发生DA反应，最终经脱甲酸、消除苯酚和芳构化合成多官能团化氧杂蒽酮。该方法对多种取代基底物具有良好耐受性。

**2.4 色酮的杂Diels–Alder反应（Hetero Diels–Alder Reactions with Chromones）**

杂DA反应涉及至少一个杂原子（通常为氧或氮）参与[4 + 2]环加成，是构建六元杂环的重要转化。3-甲酰基色酮及其衍生物是文献中最常报道的杂双烯体。3-甲酰基色酮与二甲硅基烯酮缩醛经HDA反应合成荧光色酮衍生物。2-氨基色酮与β-硝基苯乙烯在DBU促进下经aza-Michael加成、C–C键断裂和HDA串联反应合成5H-色烯并[2,3-b]吡啶-5-酮；该类反应还可通过原位生成的席夫碱型氮杂双烯与另一分子亲双烯体发生环加成，得到螺[色烯并[2,3-b]吡啶-3,4'-吡唑]衍生物或二色烯并吡啶酮类化合物。异黄酮的Mannich碱经热解可生成邻亚甲基醌（ortho-quinone methide）中间体，该中间体作为杂双烯与烯胺或乙烯基醚等缺电子亲双烯体发生HDA反应，合成多环色酮衍生物。在色酮与杂亲双烯体的反应中，色酮衍生的缺电子双烯可与环状亚胺在锌Lewis酸和(R)-Binol配体催化下发生亚胺Diels–Alder（IDA）反应，构建吲哚并喹嗪类化合物；2-甲基色酮衍生的咪唑并色酮类双烯与偶氮二甲酸酯反应则生成色烯并[3,2-c]哒嗪类化合物，理论计算表明该反应可能经由异步DA机制进行。

**总结与结论**

本综述系统总结了近十年以色酮为核心的DA反应研究进展。色酮凭借其双烯体/亲双烯体双重功能、多样的取代耐受性和稳定官能团引入能力，成为构建稠环和多环体系的高效合成砌块。经典环加成化学与现代催化技术、计算方法及生物学评价的融合，为发现具有药物化学、材料科学和化学生物学应用前景的新型杂环结构提供了广阔平台。研究人员指出，未来色酮DA化学的发展方向应聚焦于实现更高水平的立体控制、扩展底物范围以获得更具复杂性和对映体富集的药物相关骨架，同时发展可规模化、环境友好的催化驱动型合成方案，以推动该策略在天然产物全合成和生物活性化合物库构建中的实际应用。