一步法合成二氢吡咯喹唑啉酮生物碱天然产物：S-(?)-和R-(+)-鸭嘴花酮碱及其新型类似物

《ACS Omega》：One-Step Synthesis of Dihydropyrroloquinazolinone Alkaloid Natural Products: S-(?)- and R-(+)-Vasicinone and Their Novel Analogues

　　

研究人员首次开发了一种单步合成具有生物活性的二氢吡咯喹唑啉酮生物碱天然产物S-(?)-和R-(+)-鸭嘴花酮碱（vasicinone）（5和6）的方法。该反应采用POCl3介导甲基2-氨基苯甲酸酯与(S)-或(R)-3-羟基吡咯烷-2-酮偶联，以优异收率合成两个对映体。两个对映体的对映体过量（ee）均大于99%，比旋光度与文献值一致。该反应可成功拓展至多种喹唑啉酮支架的构建，包括取代苯环、萘、吲哚、噻吩、苯基噻吩、哌啶、氧氮杂?和异吲哚啉酮。研究人员将该方法应用于口服活性抗利什曼病先导化合物鸭嘴花碱（peganine）的合成，且S-(?)-鸭嘴花酮碱还原后得到构象更柔性的类似物3a,4-二氢鸭嘴花碱（28）。

研究背景方面，四氢吡咯喹唑啉生物碱鸭嘴花碱（vasicine）、脱氧鸭嘴花碱（deoxyvasicine）及二氢吡咯喹唑啉酮生物碱脱氧鸭嘴花酮碱（deoxyvasicinone）、鸭嘴花酮碱（vasicinone）等自药用植物鸭嘴花（Adhatoda vasica）和骆驼蓬（Peganum harmala）中分离得到，具有抗肿瘤、抗利什曼病、平喘、降压、抗炎、抗抑郁等多样生物活性。已有合成策略包括不对称氧化、Aza-Wittig、光氧化还原环化、酰胺与琥珀酸酐偶联、硝基苯甲醛与胺氧化还原缩合等，但普遍需多步操作、敏感官能团（羟基、氨基）保护或使用重氮甲烷、叠氮化物等不稳定危险试剂，且R-(+)-鸭嘴花酮碱已有报道收率仅16%。因此，开发简洁、直接、高效的对映体选择性单步合成路线，对获得鸭嘴花酮碱及其类似物以推进抗利什曼病与非洲锥虫病药物研究具有明确必要性。研究人员在《ACS Omega》报道了以甲基2-氨基苯甲酸酯与(S)-或(R)-3-羟基吡咯烷-2-酮在POCl₃作用下回流一步构建S-(?)-与R-(+)-鸭嘴花酮碱的方法，收率分别达93%与80%，ee >99%，无需保护3-羟基，显著优于文献多步工艺。

关键技术方法上，研究人员以无水二氯甲烷为溶剂，POCl₃（1.6当量）于0 °C滴加15分钟后回流8小时，优化偶联条件；通过手性HPLC（Daicel IC柱，80%正己烷/20%异丙醇）测定ee；以比旋光度对照文献验证绝对构型；底物范围考察涵盖苯环上供电子与吸电子取代邻氨基苯甲酸酯、萘/吲哚/噻吩/苯基噻吩等核心置换，以及吡咯环扩环为哌啶/氧氮杂?/氮杂?、异吲哚啉酮缩合等支架跳跃（scaffold hopping）；机理研究基于Vilsmeier–Haack型活化路径提出氯亚胺鎓中间体假设；应用研究以BH₃-THF还原S-(?)-鸭嘴花酮碱获得3a,4-二氢鸭嘴花碱（28）。样本均来自商业或已知合成底物，无生物样本队列。

研究结果部分，2.1节苯环类似物合成中，研究人员评估取代甲基2-氨基苯甲酸酯，发现供电子基（5-OMe、3-CH₃、3-OH、5-OH）得率36%–87%，吸电子基（6-F、3-Cl、5-Br、5-CF₃）得率73%–83%，仅7-氰基类似物中等（37%）；表明苯环电子效应通过调节受体羰基亲电性与苯胺胺亲核性共同影响环化。2.2节核心苯环支架跳跃中，萘核心得率70%，吲哚42%，噻吩与苯基噻吩33%–59%，证实方法可跨疏水/亲水杂环拓展。2.3节吡咯核支架跳跃中，吡咯扩环得(S)-8-羟基四氢吡啶并喹唑啉酮（21，96%）、氧氮杂?并喹唑啉酮（23，90%）、氮杂?并喹唑啉酮（24，96%），非对映6-羟基吡啶并类似物（22）仅14%；异吲哚啉酮缩合得异吲哚并喹唑啉酮（25，96%）、3-甲氧基（26，91%）及1-羟基（27，37%），显示环系柔性调控空间。2.4节机理提出POCl₃先与吡咯烷酮羰基氧配位成磷酰二氯中间体，脱氯得氯亚胺鎓（B），邻氨基苯甲酸酯苯胺氮进攻成脒中间体（D），再分子内酯羰基被脒氮进攻、脱甲醇得喹唑啉酮；3-氯副产物7源于C3-羟基与POCl₃成磷酸酯后被氯离子取代。2.5节抗利什曼病先导应用中，S-(?)-鸭嘴花酮碱经BH₃-THF还原时C9酰胺羰基与3a-4亚胺键同时被还原，得构象更柔性3a,4-二氢鸭嘴花碱（28），拟用于后续抗利什曼病评价。

讨论与结论部分，研究人员指出该POCl₃介导单步偶联首次实现鸭嘴花酮碱对映体高收率（93%/80%）、高ee（>99%）合成，免保护3-羟基，底物涵盖苯类、萘、吲哚、噻吩、哌啶、氧氮杂?、异吲哚啉酮等，官能团耐受性好；电子供/吸取代均可行，机理属Vilsmeier–Haack型氯亚胺鎓路径；所得类似物将用于杜氏利什曼原虫（Leishmania donovani）胞内无鞭毛体抗利什曼病筛选。结论明确：一步法合成S-(?)-与R-(+)-鸭嘴花酮碱及其支架多样化类似物具备高效、广谱、可放大特征，为口服抗利什曼病先导鸭嘴花碱的结构优化提供了直接化学入口。