《Journal of Neuromuscular Diseases》：Pembrolizumab-associated myasthenia gravis in thymic tumors: A single-center case series and comparative analysis
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背景：重症肌无力（MG）常与胸腺肿瘤相关，并可能被免疫检查点抑制剂（ICIs）触发或加重。尽管帕博利珠单抗（PEM）在复发/难治性胸腺肿瘤中显示出疗效，但其与胸腺肿瘤患者MG的关系尚不明确。方法：研究人员回顾性分析了2016年至2021年间在一家三级中心接受P
背景：重症肌无力（MG）常与胸腺肿瘤相关，并可能被免疫检查点抑制剂（ICIs）触发或加重。尽管帕博利珠单抗（PEM）在复发/难治性胸腺肿瘤中显示出疗效，但其与胸腺肿瘤患者MG的关系尚不明确。方法：研究人员回顾性分析了2016年至2021年间在一家三级中心接受PEM治疗的胸腺肿瘤患者，以评估新发或加重MG的患病率、发生时间和临床特征，以及免疫相关不良事件（irAEs）。结果与714例未接受ICIs治疗的胸腺肿瘤患者（1993-2021年）进行比较，并按肿瘤类型分层。结果：在60例接受PEM治疗的患者（平均年龄50.4岁；33%为女性）中，6例（10%）出现新发（3/60）或复发（3/60）的全身性MG，并在PEM给药后加重。MG发生于42%的胸腺瘤患者（5/12），对比2%的胸腺癌患者（1/43；p = 0.001）。所有MG病例均伴有其他irAEs，最常见的是肌炎（n = 5）和心肌炎/心肌病（n = 3）。尽管MG经免疫治疗后有所改善，但3例患者死于肿瘤进展或irAEs。与未接受PEM治疗的胸腺瘤患者相比，MG发生率数值较高但无统计学显著性。结论：接受PEM治疗的胸腺肿瘤患者可能发生或经历MG加重，通常伴有严重症状和影响预后的并发irAEs。虽然PEM与MG之间的直接因果关系仍不确定，但有必要进行仔细监测。
胸腺肿瘤中帕博利珠单抗相关重症肌无力：单中心病例系列及比较分析
1. 研究背景与目的
胸腺肿瘤包括胸腺瘤和胸腺癌，起源于前纵隔，常与多种自身免疫现象相关，其中重症肌无力（myasthenia gravis, MG）最为常见。胸腺瘤的恶性程度通常低于胸腺癌，但更易合并MG。手术完全切除是标准治疗，但晚期或复发患者常需化疗、放疗等综合治疗，部分患者仍出现难治或耐药。帕博利珠单抗（pembrolizumab, PEM）作为免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI），通过阻断程序性死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1, PD-1）恢复T细胞介导的肿瘤杀伤效应，已在多种实体瘤中显示疗效。在胸腺肿瘤中，PEM对胸腺癌及部分胸腺瘤也表现出治疗潜力。然而，ICI在激活抗肿瘤免疫的同时，可能破坏免疫耐受，导致免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAEs），并可能诱发或加重自身免疫性疾病。由于PD-1及其配体PD-L1在胸腺上皮细胞及胸腺肿瘤中高表达，PEM阻断该轴可能促进对胸腺自身抗原的免疫识别，从而在易感个体中导致MG的发生或恶化。目前，关于PEM与胸腺肿瘤患者MG之间关系的研究仍不充分，尤其缺乏与未接受ICI治疗患者的系统比较。为此，本研究基于单中心数据，回顾性分析了接受PEM治疗的胸腺肿瘤患者中新发或加重MG的患病率、时间特征、临床表现及合并irAEs，并与未接受ICI治疗的患者进行比较，以期为临床监测提供依据。
2. 研究方法概述（关键技术与方法）
研究人员回顾性收集了韩国三星医学中心2016年3月至2021年4月接受PEM治疗的60例胸腺肿瘤患者（胸腺瘤12例、胸腺癌43例、神经内分泌肿瘤5例）的临床资料，并纳入1993年至2021年在该中心诊治且未接受任何ICI的714例胸腺肿瘤患者（胸腺瘤682例、胸腺癌31例、神经内分泌肿瘤1例）作为对照组。通过病案系统提取人口学资料、肿瘤组织学类型（按WHO分类）、既往治疗、MG诊断时间及分型、MGFA分级、实验室检查（AChR-ab滴度、CK水平）、电生理检查（肌电图、重复神经刺激）及其他irAEs信息。统计学比较采用Student's t检验、卡方检验或Fisher精确检验，按肿瘤类型（胸腺瘤与胸腺癌）分层分析。
3. 研究结果
3.1 接受PEM治疗的胸腺肿瘤患者的人口学特征
研究期间共60例胸腺肿瘤患者接受PEM治疗，平均年龄50.4±13.2岁，女性占33%。组织学类型包括胸腺癌43例（72%）、胸腺瘤12例（20%）、神经内分泌肿瘤5例（8%）。胸腺瘤中以B2型最常见，胸腺癌以鳞状细胞癌为主。所有患者在PEM治疗前均接受过化疗，43%接受过放疗，37%接受过手术切除。
3.2 PEM治疗患者的MG
60例中6例（10%）发生MG，其中3例为新发全身性MG，3例为既存MG加重。胸腺瘤患者MG发生率为42%（5/12），显著高于胸腺癌的2%（1/43）（p=0.001）。6例患者中，4例为B2型胸腺瘤，1例为B2/B3混合型胸腺瘤，1例为胸腺鳞状细胞癌。3例既存MG者在PEM治疗后2例出现明显临床加重，1例仅表现为疲劳加重。新发或加重的中位时间为PEM给药后25天（范围8-59天）。5例患者出现严重的全身性肌无力症状，包括眼睑下垂、复视、吞咽困难、呼吸困难和近端肢体无力，MGFA分级达到IV级（严重无力）或V级（需气管插管或机械通气的呼吸衰竭）。AChR-ab滴度在5例患者中升高（9.11-19.02 nmol/L），1例血清阴性但依据典型临床表现、冰袋试验阳性及吡啶斯的明部分反应而确诊。所有接受检测的患者CK水平均升高（835-5,817 IU/L），5例肌电图显示肌源性损害。在irAEs方面，5例伴发肌炎，2例伴发心肌炎，2例伴发甲状腺疾病，1例伴发应激性心肌病。经免疫治疗（静脉糖皮质激素、静脉免疫球蛋白、血浆置换等）后5例肌无力症状改善，但3例死亡：1例死于肝衰竭，1例死于肿瘤进展，1例（MG稳定且未接受MG特异性治疗）死于肺炎和肝炎。
3.3 PEM治疗组与非PEM治疗组胸腺肿瘤患者的比较
与非PEM治疗组相比，PEM治疗组女性比例较低（33% vs 49%，p=0.019），胸腺瘤比例较低（20% vs 96%，p<0.001），手术切除率较低（37% vs 94%，p<0.001），而胸腺癌比例及化疗使用率较高。两组年龄及放疗比例无显著差异。在胸腺瘤患者中，PEM组MG发生率（5/12，42%）高于非PEM组（143/682，21%），但未达统计学显著性（p=0.144）；PEM组全身性MG比例（100%）高于非PEM组（79%）。在MG诊断时机方面，PEM组有17%（2/12）在PEM治疗后诊断MG，而非PEM组有5%（33/682）在其他肿瘤治疗后诊断。在胸腺癌患者中，PEM组MG发生率（1/43，2%）低于非PEM组（4/31，13%），差异无统计学意义（p=0.153）；非PEM组4例MG均发生在肿瘤治疗前，而PEM组1例在PEM治疗后发生。
4. 讨论与结论
本研究报道了60例接受PEM治疗的胸腺肿瘤患者中6例MG病例，其中胸腺瘤患者发生率显著高于胸腺癌。本研究中新发MG比例为6%（3/60），明显高于实体瘤患者中ICI相关MG的总体发生率（0.12%-0.24%），并与一项仅纳入胸腺上皮肿瘤的II期试验中6.1%的发生率接近。MG发生或加重的时间在PEM给药后2个月内，中位25天，与文献报道的ICI相关MG约4周的中位发病时间一致。所有新发或加重患者均表现为严重的全身性无力，多数需强化免疫治疗。本研究还发现MG常与肌炎、心肌炎等irAEs同时存在，这些合并症可能对预后产生重要影响，本研究中3例死亡均与肿瘤进展或严重irAEs相关，而非直接死于MG。关于PEM与MG的因果关系，胸腺瘤患者中PEM组MG发生率数值高于非PEM组，但差异未达统计学意义，可能与PEM组样本量小有关；胸腺癌患者中非PEM组MG均发生于治疗前，而PEM组有1例在治疗后发生，提示PEM可能参与了MG的触发，但需谨慎解读。研究局限性包括：回顾性单中心设计、样本量小、肌炎未通过肌肉活检确诊、部分患者未完成RNS及全套抗体检测、缺乏连续AChR-ab滴度等。尽管如此，本研究针对胸腺肿瘤这一特殊人群，分别比较了胸腺瘤与胸腺癌中PEM相关MG的风险，为临床实践提供了重要提示。
研究结论：接受PEM治疗的胸腺肿瘤患者可能发生或加重MG，且通常症状严重，常合并肌炎、心肌炎等irAEs，后者对预后有显著影响。尽管PEM与MG之间的直接因果关系尚不确定，但临床应密切监测胸腺肿瘤患者在PEM治疗期间MG症状的出现或恶化。未来需开展大规模前瞻性研究进一步阐明PEM治疗与MG风险的关系。
