脑栓塞危重症成人患者入住重症监护病房后24小时内阿司匹林暴露与28天死亡率：一项回顾性MIMIC-IV队列研究

《Science Progress》：First-24-hour aspirin exposure and 28-day mortality in critically ill adults with cerebral embolism: A retrospective MIMIC-IV cohort study

　　

目的：评估重症监护病房（ICU）入住后24小时内阿司匹林给药与脑栓塞危重症成人患者28天全因死亡率之间的关联，并探讨与早期累积剂量的关联。方法：这项回顾性队列研究使用MIMIC-IV（重症监护医学信息集市IV）3.1版，纳入每位患者首次符合条件的成人ICU住院记录。阿司匹林暴露定义为24小时内至少有一次记录在案的给药。经过1:1倾向性评分匹配（Propensity-Score Matching, PSM），获得125对匹配患者。采用Kaplan–Meier方法和Cox比例风险模型（Cox Proportional Hazards Model）检验关联，并进行探索性剂量、亚组和敏感性分析。鉴于仅有45例死亡，研究人员优先采用简约Cox模型，而非包含约40个变量的饱和模型。结果：队列纳入568例患者（430例阿司匹林暴露，138例未暴露），28天内死亡45例。阿司匹林暴露在匹配前（HR 0.32，95% CI 0.18-0.58；P<0.001）和匹配后（HR 0.31，95% CI 0.13-0.73；P=0.008）均与较低的28天死亡率相关。匹配改善了协变量均衡性，但残余不均衡仍存在；表1中匹配后绝对标准化均数差（SMD）最大为0.177。简约调整模型产生相似估计（HR 0.31，95% CI 0.17-0.57；P<0.001）。剂量分析为探索性和假设生成性质；由于稀疏的剂量特异性事件、非随机治疗选择和时间相关的暴露分类，无法确定最佳剂量。实验室异常仅作为探索性替代指标进行检查；临床出血事件未予判定。结论：在这项单中心回顾性队列中，ICU入住后24小时内阿司匹林暴露与较低的28天死亡率相关。由于未测量的神经学卒中严重程度（因美国国立卫生研究院卒中量表NIHSS不可用）、治疗资格和照护目标的残余混杂，以及缺乏判定性出血结局，无法得出因果、安全性或剂量规定性结论。在做出明确的临床建议之前，需要进行多中心前瞻性研究和充分效力的随机对照试验。

脑栓塞是缺血性卒中的重要亚型，约占缺血性卒中的20%-30%，在危重症患者中短期死亡率较高。阿司匹林通过不可逆抑制血小板环氧合酶-1减少血栓素A₂合成，从而抑制血小板聚集，是脑血管病指南推荐的抗血小板策略之一。然而，早期阿司匹林暴露能否改善脑栓塞危重症患者28天生存率尚不明确；且5%-45%患者可能存在实验室定义的阿司匹林无反应性，不同剂量与短期预后的关系也未确定，部分抗血小板方案可能增加出血风险而不改善临床结局。因此，研究人员利用MIMIC-IV数据库，针对脑栓塞危重症成人患者，评估ICU入住后24小时内阿司匹林暴露与28天全因死亡率的关联。

该研究发表于《Science Progress》。研究人员从MIMIC-IV 3.1版中筛选符合纳入标准的脑栓塞成人ICU首次住院患者，共568例，其中430例在首24小时接受阿司匹林，138例未接受。通过1:1倾向性评分匹配获得125对匹配队列。主要结局为28天全因死亡率，次要结局包括院内死亡率及7、14、21天死亡率。采用Kaplan–Meier曲线、Cox比例风险模型、限制性立方样条、E-value计算及多种敏感性分析评估关联的稳健性。结果发现，阿司匹林暴露与降低的28天死亡率显著相关（匹配前HR 0.32，95% CI 0.18-0.58；匹配后HR 0.31，95% CI 0.13-0.73），但研究强调该关联为观察性发现，不能推断因果。由于缺乏NIHSS卒中严重程度评分、判定性出血事件和残余混杂，不能得出阿司匹林安全性和最佳剂量结论。该研究为后续多中心前瞻性研究和随机对照试验提供了假设依据。

### 研究方法与技术

研究人员使用MIMIC-IV 3.1版数据库（来源于美国Beth Israel Deaconess Medical Center 2008-2022年成人ICU住院数据），提取人口学、生命体征、实验室检查、合并症、用药及结局信息。主要分析方法包括：1:1倾向性评分匹配（基于34个基线协变量，卡钳值取logit倾向评分标准差的0.10倍）；Cox比例风险模型（构建4个嵌套模型，并采用简约模型控制过拟合）；Kaplan–Meier生存分析；剂量-反应关系采用限制性立方样条；未测量混杂评估采用E-value；同时进行亚组分析、完整病例分析、岭惩罚Cox回归和1000次Bootstrap重采样等敏感性分析。

### 研究结果

#### 1. 倾向性评分匹配前后的基线特征

匹配前，阿司匹林暴露组与未暴露组在性别、糖尿病、心力衰竭、高脂血症、心率、舒张压等变量上存在差异。PSM后获得250例（125对）患者，协变量均衡性显著改善，但表1中最大绝对标准化均数差仍为0.177，提示残余不均衡存在。

#### 2. 首24小时阿司匹林暴露与28天全因死亡率的关联（匹配前后）

匹配前，阿司匹林暴露组28天死亡率低于未暴露组（HR 0.32，95% CI 0.18-0.58；P<0.001）。匹配后，HR为0.31（95% CI 0.13-0.73；P=0.008）。在匹配队列的四层嵌套Cox模型中，无论是否调整协变量，阿司匹林暴露均与较低死亡风险相关（Model 1 HR 0.31至Model 4 HR 0.21）。简约模型（调整年龄、机械通气和生理紊乱评分）得出HR 0.31（95% CI 0.17-0.57；P<0.001），且未违反比例风险假设。

#### 3. 早期累积剂量与28天死亡率的关联

以0 mg为参照，匹配队列中81至<325 mg组和≥325 mg组的HR在部分模型中出现降低，但置信区间宽且不稳定。连续剂量分析显示，每增加100 mg剂量HR为0.89（95% CI 0.80-0.99），ln(1+剂量)每增加1个单位HR为0.81（95% CI 0.73-0.90）。限制性立方样条显示非线性关系（P值非线性=0.001），曲线在较低剂量段迅速下降后趋于平缓。由于非随机治疗选择和稀疏事件，剂量分析仅作为探索性假设，不能确定最佳剂量。

#### 4. 基于关键临床协变量单独调整的敏感性模型

在匹配队列中，分别调整辛伐他汀、高血压、通气时长分组（<96小时与≥96小时）和年龄分组（<65岁与≥65岁）后，HR分别为0.33、0.31、0.30和0.32，均具有统计学意义，提示暴露关联对单一协变量调整具有方向稳定性，但残余混杂无法排除。

#### 5. 匹配前后Kaplan–Meier生存分析

匹配前，阿司匹林组与未暴露组生存曲线分离显著（log-rank P<0.001）；匹配后分离仍存在（log-rank P=0.005）。剂量组分析中，0 mg、81至<325 mg、≥325 mg三组的生存曲线在匹配前后均呈现梯度差异，但匹配后组内死亡数较少。

#### 6. 亚组、森林图和非线性剂量分析

匹配队列的亚组森林图显示，绝大多数亚组（按辛伐他汀使用、性别、高血压、糖尿病、心力衰竭、心肌梗死、肺炎、机械通气、高脂血症、通气时长、年龄分层）的HR均低于1，但部分置信区间跨越1。仅肺炎亚组的交互P值为0.049，属于探索性结果，未校正多重比较，不能确认为效应修饰。未匹配队列中所有交互P值均>0.27。

#### 7. 阿司匹林暴露单独模型的描述性判别

以阿司匹林暴露作为唯一预测因子的ROC曲线，匹配前AUC为0.621（95% CI 0.546-0.697），匹配后为0.622（95% CI 0.527-0.718），说明单纯暴露状态的判别能力有限，Cox模型仍是主要推断分析。

#### 8. 其他补充分析

生理紊乱替代评分（0-11分）在阿司匹林暴露组均值2.85，未暴露组3.09（P=0.26）。调整该评分后，阿司匹林暴露HR为0.30（95% CI 0.16-0.54）。严重程度分层中，低、中、高严重度组的HR分别为0.38、0.06、0.44，其中低严重度组未达统计学意义。实验室异常探索分析显示，凝血病（INR>1.5或PTT>40秒）在未暴露组发生率为30.4%、暴露组为22.8%（P=0.088）；血小板减少（血小板<100×10⁹/L）在两组分别为18.8%和4.4%（P<0.001）；严重贫血（血红蛋白<7 g/dL）分别为1.4%和2.6%（P=0.744）；复合异常分别为44.9%和27.0%（P<0.001）。这些实验室指标仅作为安全性替代指标，不能代表临床出血事件。E-value计算显示，主估计的E-value为5.91，置信区间接近零的界值为2.90，提示单个未测量混杂因素需与暴露和结局均存在较强关联才能解释观察结果。不同随访时间（7、14、21、28天）的HR分别为0.26、0.28、0.31、0.32，死亡数分别为29、39、44、45例。完整病例分析HR为0.32，岭惩罚Cox回归HR为0.42，Bootstrap中位HR为0.32（99.7%重采样HR<1）。院内死亡率在未暴露组为28.8%，暴露组为12.8%（HR 0.36，95% CI 0.23-0.55）。

### 讨论与结论

讨论部分指出，脑栓塞后缺血级联涉及能量衰竭、兴奋性毒性、炎症、氧化应激和血脑屏障破坏，阿司匹林除抑制血小板聚集外，可能通过促炎症消退介质等机制产生作用，但本研究数据库未测量血小板反应性、脑灌注或炎症标志物，机制仅提供生物学合理性。剂量-反应关系易受适应症混杂、治疗机会和肠道通路等因素影响，不能推荐临床剂量。研究优势在于透明队列定义、明确的暴露窗口、定量均衡诊断、简约模型和广泛敏感性分析；主要限制是单中心回顾性设计、残余混杂、缺乏NIHSS和判定性出血结局，以及事件数少导致统计效力有限。

结论：在这项回顾性队列中，ICU入住后24小时内阿司匹林暴露与脑栓塞危重症成人患者较低的28天死亡率相关。由于残余混杂、缺乏NIHSS定义的卒中严重程度、单中心设计、稀疏事件和缺失判定性出血结局，这些发现仅为假设生成性质，不能确立因果、安全性或最佳剂量。在做出临床建议之前，需要进行多中心前瞻性研究和充分效力的随机对照试验。