年轻成人轻型COVID-19幸存者压力感受器反射依赖性心血管自主神经反应性失调

《Annals of Neurosciences》：Baroreflex-dependent Cardiovascular Autonomic Reactivity is Deranged in Young Adult Mild COVID-19 Survivors

　　

背景：COVID-19具有亚急性及长期影响，即长新冠（long COVID），累及多个器官系统。新近文献提示COVID-19对幸存者的自主神经系统存在长期影响，但其机制基础目前尚未阐明。目的：本研究旨在评估轻型COVID-19幸存者的心血管自主神经功能，并将其与年龄和性别匹配的健康对照进行比较。方法：研究人员招募了34名年轻成人轻型COVID-19幸存者。在急性COVID-19感染临床恢复后至少1个月，通过心血管自主神经反应性测试（cardiovascular autonomic reactivity tests, CART）评估自主神经功能。将应答与34名年龄和性别匹配的COVID-19疫情前健康对照进行比较。结果：与健康对照相比，轻型COVID-19幸存者的Valsalva比率显著降低（1.578 ± 0.2747 vs 1.773 ± 0.3459；p = .0156），并且在直立倾斜试验（head-up tilt test, HUT）中收缩压下降幅度更大（?9.206 ± 7.121 vs 1.147 ± 8.457；p < .0001）。47%的COVID-19幸存者出现血流动力学心血管自主神经异常。12%的COVID-19幸存者符合直立性低血压的血流动力学标准，35%的COVID-19幸存者符合体位性心动过速综合征（postural orthostatic tachycardia syndrome, POTS）的血流动力学标准。两组对深呼吸、握力测试和冷加压测试的自主神经反射应答相当。结论：年轻成人轻型COVID-19幸存者对压力感受器反射依赖性自主神经反应性表现出较低的心脏迷走神经和心血管肾上腺素能反应，作为中长期自主神经后遗症。他们具有完整的非压力感受器反射依赖性自主神经反应性。

论文解读：轻型COVID-19幸存者压力感受器反射依赖性心血管自主神经反应性受损

COVID-19不仅引起急性期感染，还可导致亚急性及长期影响，即长新冠（long COVID），累及多个器官系统。许多COVID-19幸存者出现疲劳、心律失常、血压不稳定以及站立时头痛、心悸等直立相关症状，这些均是自主神经系统功能障碍的表现。既往病例报告和病例系列研究提示，体位性心动过速综合征（POTS）是COVID-19幸存者自主神经功能障碍最常见的表现形式，直立性低血压（OH）也有报道。然而，利用完整标准心血管自主神经反应性测试（CART）系统评估心脏迷走功能和心血管肾上腺素能功能的研究仍有限。已有研究如Shouman等和Milovanovic等虽报告了COVID-19幸存者的自主神经异常，但前者缺乏健康对照组且未报告急性期严重程度，后者则以重症幸存者为主，轻型比例仅40%，且存在合并症等混杂因素。目前尚缺乏专门针对年轻成人轻型COVID-19幸存者与年龄、性别匹配健康对照比较CART反应的研究，异常自主神经功能背后的机制也未被阐明。因此，研究人员开展了这项观察性横断面研究，旨在评估年轻成人轻型COVID-19幸存者的心血管自主神经功能，并将其与疫情前健康对照进行比较，同时评估血流动力学心血管自主神经异常（CAA）的发生率。

研究人员在印度全印度医学科学研究所（AIIMS）新德里自主神经功能实验室招募了34名年轻成人轻型COVID-19幸存者，所有患者均为逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）确诊的轻型感染，临床恢复后至少4周且临床稳定。对照组为34名年龄（±5岁）和性别匹配的2019年11月前接受过相同方案评估的疫情前健康志愿者。所有受试者均接受了标准CART，包括直立倾斜试验（HUT）、深呼吸试验（DBT）、Valsalva动作（VM）、握力试验（HGT）和冷加压试验（CPT），并计算心脏迷走指数和肾上腺素能指数。研究结果显示，轻型COVID-19幸存者的Valsalva比率显著低于健康对照，HUT中收缩压下降幅度显著更大；而深呼吸心率反应、E:I比值、HGT舒张压反应和CPT舒张压反应在两组间无显著差异。47%的幸存者存在血流动力学CAA，其中12%符合OH的血流动力学标准，35%符合POTS的血流动力学标准。心脏迷走指数异常见于12%的幸存者，肾上腺素能指数异常见于6%。该研究于《Annals of Neurosciences》发表，其意义在于揭示轻型COVID-19年轻成年幸存者存在选择性压力感受器反射依赖性自主神经功能受损，而非压力感受器反射依赖的自主神经反应性保持完整，为理解COVID-19后自主神经后遗症的机制提供了重要证据。

关键技术方法方面，研究人员采用了以下主要方法：一是基于标准心血管自主神经反应性测试组合，包括HUT、DBT、VM、HGT和CPT，通过连续心电图和无创逐搏血压记录评估心脏迷走功能和心血管肾上腺素能功能；二是依据美国自主神经学会、美国神经病学学会和国际临床神经生理学联合会共识计算心脏迷走指数和肾上腺素能指数；三是采用D’Agostino–Pearson检验数据正态性，并以非配对t检验或其非参数检验比较组间差异。样本队列来源为AIIMS新德里自主神经功能实验室，COVID-19幸存者中位评估时间为感染诊断后65周，对照组为疫情前健康历史对照。

研究结果部分，心脏迷走功能方面：通过深呼吸试验评估的Δ心率和呼气/吸气比值在COVID-19幸存者与对照组间无显著差异，但通过Valsalva动作测得的Valsalva比率在幸存者中显著降低（p = .0156），提示心脏迷走神经对压力感受器反射的调节能力受损，而非压力感受器依赖的呼吸性窦性心律不齐保持完整。心血管肾上腺素能功能方面：HUT中收缩压下降幅度在COVID-19幸存者中显著大于对照组（p < .0001），而HGT和CPT的舒张压反应两组间无显著差异，表明心血管肾上腺素能功能在依赖压力感受器反射的体位调节中受损，但非压力感受器依赖的应激反应通路仍完整。血流动力学心血管自主神经异常方面：47%的COVID-19幸存者存在血流动力学CAA，其中12%符合OH血流动力学标准，35%符合POTS血流动力学标准，说明自主神经异常在无症状恢复期幸存者中并不少见。心脏迷走指数与肾上腺素能指数方面：12%的幸存者心脏迷走指数异常，6%的幸存者肾上腺素能指数异常，与既往部分研究报告的异常比例有一定相似性。

讨论部分，研究人员指出，本研究中受损的Valsalva反应和HUT收缩压反应均为压力感受器反射依赖性，而深呼吸、握力及冷加压反应不受影响，提示COVID-19后自主神经功能障碍的核心可能是压力感受器反射受损。Srivastava等曾在轻型COVID-19幸存者恢复后3至6个月发现压力感受器敏感性下降，支持这一假说。关于OH和POTS的病理生理机制，讨论中提及SARS-CoV-2对自主神经中枢的直接效应、免疫介导的持续炎症、缺氧以及肾素-血管紧张素系统（RAS）失衡均可能导致直立血压控制受损；POTS相关机制则包括自身免疫、自主神经病变、低血容量、去条件作用和持续炎症，其中自身免疫机制尤为突出。研究人员还从以下方面解释了选择性压力感受器反射受损的可能性：SARS-CoV-2受体ACE-2和TMPRSS2在迷走神经和舌咽神经传入纤维高表达，病毒可能经此进入孤束核造成直接神经侵入；高水平的细胞因子如肿瘤坏死因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、白细胞介素-1、白细胞介素-6、白细胞介素-8、白细胞介素-12和干扰素等可能致敏或损伤压力感受器传入纤维及脑干自主神经中枢；针对肾上腺素能和毒蕈碱受体的自身抗体可能影响压力感受器传入和传出信号；ACE-2下调使RAS转向促炎状态，进一步 destabilize 压力感受器反射。这些机制可单独或联合作用，导致依赖压力感受器反射弧的自主神经通路受损，同时保留不依赖该反射弧的通路。研究的主要优势在于全面评估了心脏迷走和心血管肾上腺素能功能，并排除了合并症对结果的干扰；局限性包括COVID-19诊断与评估时间间隔差异较大、对照组缺乏详细既往病毒感染记录，以及HUT倾斜时间仅5分钟可能漏诊部分POTS。

研究结论为：年轻成人轻型COVID-19幸存者与年龄和性别匹配的健康对照相比，对压力感受器反射依赖性自主神经反应性测试表现出较低的心脏迷走神经和心血管肾上腺素能反应。年轻成人轻型COVID-19幸存者具有完整的非压力感受器反射依赖性自主神经反应性。这些发现提示，轻型COVID-19也可能在年轻成人中留下长期自主神经后遗症，且其机制具有反射通路特异性，临床应关注此类人群的自主神经功能评估。