Nature子刊：脑瘤可先进行免疫治疗，再进行手术

　　

胶质母细胞瘤的五年生存率仅为5%，仍是致死率最高的脑癌之一。一线治疗方案是通过手术切除尽可能多的肿瘤组织。

日内瓦大学等机构的研究人员发现，这种手术会触发一种组织修复过程，使得残留癌细胞更难清除。该团队在手术前（而非手术后）向小鼠注射实验室改造的免疫细胞——CAR-T细胞，实现了前所未有的持久性肿瘤控制。

这项具有重要临床意义的研究成果发表在《Nature Communications》杂志上。

CAR-T细胞疗法是指采集患者自身的免疫细胞，并在实验室中进行基因改造，使其能够识别、攻击并清除肿瘤细胞。到目前为止，针对胶质母细胞瘤的CAR-T细胞临床试验均在手术后进行。

共同通讯作者、日内瓦大学医学院的Denis Migliorini解释说：“然而，手术本身并非中性的，无论是对免疫系统还是对肿瘤微环境而言，肿瘤微环境会试图抵御这种攻击。”

“因此，我们一方面希望研究术前注射CAR-T细胞是否会改变治疗效果，另一方面想找到最有效的免疫抑制标志物。”

研究人员利用两种高度模拟人类疾病的小鼠模型，分析了手术前后肿瘤微环境中的免疫机制及其对肿瘤复发的影响。

第一作者兼通讯作者、日内瓦大学的Martin Pédard表示：“手术后启动的组织修复机制会导致TREM2蛋白的过表达，这种蛋白是免疫抑制性巨噬细胞的标志物，在肿瘤微环境中高水平表达。它反映了巨噬细胞的活性水平及其抑制抗肿瘤免疫反应的能力。”

“因此，手术前已在肿瘤中过表达的TREM2，会因手术引起的创面而进一步增加，并引发大规模的巨噬细胞反应，从而中和那些对抗癌症的免疫细胞。”

那么，在手术前输注CAR-T细胞是否能避免这种不利的术后环境呢？研究团队着手验证这一假设。

他们还开发了专门靶向TREM2的CAR-T细胞，并在小鼠模型的手术过程中将其直接注入手术腔内。与另一种靶向肿瘤细胞的CAR-T细胞联合使用，这些细胞能够中和免疫抑制性巨噬细胞。

与术后给药相比，术前注射靶向GD2的CAR-T细胞能够保持其攻击肿瘤的能力，并显著改善疾病控制。与注射到手术腔的靶向TREM2的CAR-T细胞联合使用，可进一步延长患者的生存期。

“CAR-T细胞使肿瘤微环境转变为更有利于免疫应答的状态，产生更多促进炎症和肿瘤细胞死亡的分子，”Denis Migliorini解释说。

随后，研究团队在人体组织中证实了这些观察结果。利用与日内瓦大学医院合作开发的平台，他们成功培养了直接从手术室获取的肿瘤样本，并在该组织中再现了在小鼠身上观察到的效应。

这些结果可能会影响未来临床试验的设计。日内瓦大学的团队计划明年启动一项针对新确诊患者的首次人体I期临床试验。

“这项试验的主要目的是验证CAR-T细胞在手术和放化疗后的安全性，”Denis Migliorini说。“根据我们的数据，我们将修改试验方案，增加一项在手术前进行CAR-T治疗的试验。”