《Sage Open Aging》：Nicotinic Acetylcholine Receptor Modulation Distinguishes Clinical Benefits of Galantamine in Alzheimer’s Disease
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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease， AD）是导致痴呆的主要原因，在老龄化人口中构成公共卫生挑战。乙酰胆碱酯酶抑制剂（Acetylcholinesterase inhibitors， AChEIs）仍是轻中度AD的一线对症治疗药物，其在真实世
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease， AD）是导致痴呆的主要原因，在老龄化人口中构成公共卫生挑战。乙酰胆碱酯酶抑制剂（Acetylcholinesterase inhibitors， AChEIs）仍是轻中度AD的一线对症治疗药物，其在真实世界中的有效性主要受耐受性、依从性和治疗持续性的影响。加兰他敏及其无活性的前药苯并加兰他敏在该类药物中因其双重机制而有所区别，该机制结合了可逆性乙酰胆碱酯酶抑制与烟碱型乙酰胆碱受体（nicotinic acetylcholine receptors， nAChRs）的正性变构调节。本叙述性综述综合了考察基于加兰他敏治疗的临床前和临床证据，重点关注与烟碱型乙酰胆碱受体相关的方面：行为症状和睡眠相关效应。在随机、观察性和纵向研究中，加兰他敏与行为领域的改善或稳定相关，这些领域包括异常运动行为、激越/攻击、焦虑、淡漠、妄想、脱抑制和幻觉。然而，与该类别中其他AChEI成员一样，胃肠道耐受性问题可能影响治疗持续性。苯并加兰他敏的开发旨在解决胃肠道耐受性问题，以期提高依从性和长期治疗连续性。
1. 引言
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease， AD）是导致痴呆的主要原因，随着全球人口老龄化，其构成了迅速扩大的公共卫生挑战。在美国，估计有740万65岁及以上老年人患有阿尔茨海默病性痴呆，患病率随年龄增长急剧上升。除了其破坏性的认知、行为和功能后果外，AD还因不断升级的护理需求、照护者负担、丧失独立性和频繁转入长期护理机构而带来巨大的经济和社会负担。
AD的病理生理学是多方面的且呈进行性发展。神经病理学标志包括细胞外β-淀粉样蛋白（β-amyloid）斑块、由过度磷酸化tau蛋白组成的细胞内神经原纤维缠结、广泛的突触丢失和皮质萎缩。神经血管功能障碍日益被认为是AD病理生理学的一个组成部分，脑血流的损伤可能促进神经元损伤和认知衰退。此外，血脑屏障的破坏在AD早期即发生。同时，多个神经递质系统出现功能性缺陷，其中最突出的是胆碱能网络。基底前脑胆碱能神经元的退化减少了皮质和海马体中乙酰胆碱（acetylcholine， ACh）的可利用性，损害了注意力和记忆编码，并促进了神经精神症状（neuropsychiatric symptoms， NPS）的发展。
目前美国食品药品监督管理局（U.S. Food and Drug Administration， FDA）批准的AD对症治疗主要包括乙酰胆碱酯酶抑制剂（acetylcholinesterase inhibitors， AChEIs），包括多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和苯并加兰他敏。这些药物增加突触乙酰胆碱水平，并与临床上有意义的获益相关，包括更慢的认知衰退、延迟的功能恶化、减少的行为症状、潜在推迟入住护理机构以及更低的死亡率。
尽管所有AChEIs都共享对乙酰胆碱酯酶的抑制作用，但它们的作用机制不同，且耐受性特征也可能不同。多奈哌齐是一种选择性、可逆性AChEI，而卡巴拉汀则可逆地抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶。相比之下，加兰他敏和苯并加兰他敏将可逆性乙酰胆碱酯酶抑制与烟碱型乙酰胆碱受体（nicotinic acetylcholine receptors， nAChRs）的正性变构调节相结合。
治疗效果强烈依赖于治疗持续性。在临床实践中，耐受性挑战，包括恶心、呕吐和腹泻等胃肠道不良反应、睡眠相关问题以及感觉缺乏临床获益，常常导致剂量减少、换药或停药。因此，改善的耐受性支持治疗持续性，并与AD患者更好的临床结局相关。
为解决耐受性-持续性差距，开发了ZUNVEYL?（苯并加兰他敏），它是一种口服、延迟释放、肠溶包衣的无活性加兰他敏前药。通过限制胃部暴露于活性药物，并依赖高效的首过转化实现全身递送，该制剂旨在改善胃肠道耐受性，同时保留加兰他敏已确立的治疗药理学特性，包括nAChR调节。本文概述了加兰他敏和苯并加兰他敏可能区别于其他乙酰胆碱酯酶抑制剂的临床相关特征，特别关注烟碱型乙酰胆碱受体调节、对行为症状和睡眠的影响、耐受性以及治疗持续性。
2. 加兰他敏的双重作用机制
加兰他敏发挥两种互补的药理学作用，共同可能拓宽其临床影响。与其他AChEIs类似，它竞争性地、可逆地抑制乙酰胆碱酯酶，增加突触ACh水平，以部分抵消AD中损害注意力、学习和记忆的胆碱能缺陷。在治疗剂量下，乙酰胆碱酯酶抑制的程度与该类药物中其他药物相当，这表明任何差异化效应主要源于其第二种作用机制。
除了乙酰胆碱酯酶抑制外，加兰他敏作为α7和α4β2 nAChRs的正性变构调节剂发挥作用，其中α4β2受体在较低乙酰胆碱浓度下表现出更大的调节作用，这一发现可能具有临床意义，因为胆碱能张力在疾病过程中会下降。通过与ACh结合口袋不同的位点结合，它增加受体对内源性ACh的敏感性，提高通道开放概率和钙内流，而不直接激动受体。增强的敏感性增加了神经元对乙酰胆碱的反应，但仅限于完全受体占据时观察到的最大值，而不改变孔道开放和关闭的动力学。这种变构“微调”被假设可增强胆碱能张力和突触可塑性，同时避免烟碱过度刺激的风险，这可能相对于直接烟碱激动剂具有耐受性优势。
由于α7和α4β2 nAChRs均位于胆碱能和非胆碱能神经末梢的突触前和突触后部位，加兰他敏的烟碱调节被认为在多种神经递质系统中产生下游“网络效应”。实验证据支持其对谷氨酸能和GABA能传递的促进作用，有助于重新平衡海马和皮质回路中的兴奋和抑制，以及增强多巴胺能、去甲肾上腺素能以及可能的间接血清素能信号传导。临床上，多系统支持为可能超越纯胆碱能症状缓解的获益提供了生物学上合理的解释，可能影响AD患者的注意力和工作记忆、动机和参与度以及情绪或行为调节。
3. 对NPS的影响及AChEIs在阿尔茨海默病中的临床分化
在临床实践中，AChEIs在AD中的认知轨迹大致相似。然而，一个临床重要的考虑因素是药物是否能改善或稳定那些导致照护者痛苦和护理需求增加的神经精神症状。一种或多种NPS，如激越/攻击、易怒、焦虑、精神病性症状、抑郁、淡漠和异常运动行为，在疾病过程中几乎影响所有AD患者，并且是启动精神药物治疗、照护者倦怠和入住机构的主要触发因素。因此，能在现实世界实践中提供可靠行为稳定性的AChEI可能具有有意义的差异化优势。
加兰他敏对AD患者NPS影响的证据来自多项采用神经精神问卷（Neuropsychiatric Inventory， NPI）的试验。在一项为期5个月的大型安慰剂对照研究中，与安慰剂相比，加兰他敏显著改善了总NPI评分；接受治疗的患者基本上表现出稳定的行为负担，而安慰剂组则随时间推移而恶化。在同一试验的事后分析中，加兰他敏治疗的患者在特定NPI领域表现出稳定或改善，特别是异常运动行为、焦虑和激越。还观察到加兰他敏治疗组的焦虑显著减少。基线时无行为症状的患者，新发异常运动行为、淡漠和脱抑制的发生率显著降低。与安慰剂相比，加兰他敏治疗患者的这些有利结果转化为照护者痛苦的减轻。
一项AChEI随机对照试验的荟萃分析发现，加兰他敏是唯一一种在NPI测量的行为症状方面显示出统计学显著且一致获益的AChEI。多奈哌齐和卡巴拉汀在使用NPI或相关量表时未显示出可靠的行为改善。Cochrane系统评价同样得出结论，加兰他敏与安慰剂相比产生适度但显著的NPI改善，具有“高水平的证据”，这与使用多奈哌齐或卡巴拉汀观察到的中性或不一致的行为效应以及缺乏照护者痛苦获益形成对比。临床上，这些数据支持一个实际的区分：当NPS突出时，加兰他敏和苯并加兰他敏可能提供更可靠的行为稳定途径，潜在地减轻照护者负担并减少对精神药物的依赖。
4. 阿尔茨海默病中不同乙酰胆碱酯酶抑制剂的睡眠结局
睡眠障碍在AD中很常见，并可能通过干扰β-淀粉样蛋白和tau蛋白的类淋巴清除来加剧疾病进展。由于乙酰胆碱在睡眠-觉醒调节中起关键作用，AChEIs可能对AD患者的睡眠质量产生不同的影响。
不同可用AChEIs的睡眠结局各不相同。多奈哌齐常与失眠和生动的梦境相关，可能是由于其70小时的较长半衰期和持续的夜间胆碱能刺激所致，尽管多导睡眠图研究也显示了对快速眼动（REM）睡眠的影响。早晨给药可能会减轻多奈哌齐的一些睡眠相关不良事件。卡巴拉汀也被报道可改变REM睡眠，而其他研究未发现显著的睡眠相关不良事件。
在AChEIs中，现有证据表明加兰他敏可能具有相对中性的睡眠特征，几乎没有证据表明睡眠恶化，并且有一些报告称维持或改善了睡眠质量。多导睡眠图研究进一步表明，加兰他敏可以通过增加REM睡眠和缩短REM潜伏期来改变睡眠结构，尽管客观睡眠数据仍然有限，并且在AD人群中尚未得到一致证明。由于REM睡眠有助于记忆处理和巩固，这些发现为进一步研究加兰他敏在AD中的睡眠相关效应提供了潜在的机制基础。其较短的半衰期和烟碱变构调节可能有助于其对睡眠产生中性甚至适度的有益影响，但这些药理学特性与临床睡眠结局之间的关系仍未完全确定。
5. 苯并加兰他敏：一种旨在增强耐受性的新型加兰他敏制剂
FDA于2001年批准了加兰他敏氢溴酸盐用于轻中度AD，其依据是三项关键的随机、双盲、安慰剂对照III期试验，这些试验证明了其在认知和功能方面的疗效。随后推出了一种每日一次缓释制剂，以在保持治疗获益的同时提供更大的便利性。尽管如此，胃肠道不良事件仍然是许多患者的限制因素。2024年，ZUNVEYL?（苯并加兰他敏）作为一种新型加兰他敏制剂获得了FDA批准。
苯并加兰他敏是专门设计为一种肠溶包衣、延迟释放的无活性加兰他敏前药，以减少胃部暴露于活性加兰他敏。这预计将限制局部肠道胆碱能刺激，同时通过高效的首过转化（主要在肝脏）保持全身递送。该制剂针对恶心、呕吐和腹泻的机制驱动因素，为改善耐受性提供了药理学途径。此外，预计苯并加兰他敏将表现出与加兰他敏相似的认知、日常生活活动、NPS和睡眠方面的效果。
鉴于治疗持续性在实现AD有意义结局中的核心作用，一种耐受性更好的制剂可以使更多患者达到并维持有效剂量，并可能通过持续治疗增强加兰他敏的药理功效。
6. 结论
AChEIs继续作为轻中度AD对症治疗的基础。证据一致表明，维持治疗的患者获得最显著的临床获益，包括更慢的认知衰退、更好地保留日常功能、减轻照护者负担、延迟入住机构和更低的死亡率。在现实世界实践中，AChEIs的提前停药（最常见的原因是胃肠道或睡眠相关的不良反应）仍然是实现这些结局的主要障碍。临床证据强调了一个关键原则：耐受性驱动依从性，依从性支持持续性，而持续性带来有意义的临床结局。
在该类药物中，加兰他敏及其延迟释放的无活性前药苯并加兰他敏是具有双重作用机制的疗法。除了乙酰胆碱酯酶抑制外，这些药物已被证明可以增强烟碱受体信号传导，从而支持涉及注意力、记忆、动机、沟通和行为调节的神经网络。临床上，这种双重机制得到了稳定或改善NPS的一致证据的支持，NPS显著影响照护者痛苦、精神药物使用以及向更高护理级别的过渡。
苯并加兰他敏可能提供一种差异化的选择，既能解决认知和行为领域的问题，又能优化耐受性和治疗持续性，从而增强真实世界的患者结局。这些特征使苯并加兰他敏成为一种实用的、基于机制的策略，用于弥合AD护理中对症管理与更广泛、以患者为中心的目标之间的差距。
