户外超细颗粒物数浓度暴露与儿童癌症发病率

《Environmental Epidemiology》：Exposure to outdoor ultrafine particle number concentrations and incidence of childhood cancer

　　

背景：在城市地区，交通和工业相关的燃烧过程会释放大量室外超细颗粒物（UFPs；<0.1 μm）。由于其尺寸微小，UFPs 能够穿越生物屏障，包括胎盘，并到达重要器官。在发育关键窗口期暴露可能会增加儿童不良健康结局的风险，包括癌症。

方法：我们进行了一项队列研究，对象是 1999 年至 2020 年间在加拿大出生、且生育父母在怀孕期间居住在蒙特利尔或多伦多的超过 965,000 名儿童。生命状况和癌症发病率数据来自加拿大生命统计数据库和加拿大癌症登记处。从年度税务记录中获取儿童六位数字居住邮政编码，并分配高分辨率的室外 UFP 数量浓度和 UFP 尺寸（即给定 UFP 数量浓度下的平均粒径）估算值。我们使用 Cox 比例风险模型估计室外 UFP 数量浓度与儿童癌症之间的风险比（HRs），并调整了 UFP 尺寸、社会人口统计学因素和共污染物。

结果：儿童从 0 岁到 14 岁被随访，平均时间为 9.1 年。共有 1,625 名儿童被诊断为癌症。对于产前 UFP 暴露每增加 10,000 个粒子/cm3，我们观察到与急性淋巴细胞白血病（ALL）（HR: 1.12; 95% 置信区间 [CI]: 0.94, 1.34）和神经母细胞瘤（HR: 1.15; 95% CI: 0.85, 1.57）呈正相关，尽管估计值不精确且包含无效值。在不同的暴露窗口期和多次敏感性分析中，也观察到这些结局的一致性关联。相比之下，观察到中枢神经系统肿瘤无关联，淋巴瘤呈负相关。

结论：总体而言，我们的研究结果因所评估的癌症诊断组而异。观察到室外 UFPs 与 ALL 和神经母细胞瘤之间的正相关需要进一步研究。

本研究的贡献
本研究使用了加拿大蒙特利尔和多伦多年平均室外超细颗粒物（UFP）数量浓度和 UFP 尺寸的高分辨率暴露面。它报告了室外 UFPs 与急性淋巴细胞白血病和神经母细胞瘤发病率之间的正相关，但由于病例数量有限，风险估计不精确。鉴于儿童癌症的巨大负担以及城市地区交通排放的大量室外 UFPs，这些发现需要进一步研究，以评估 UFPs 是否可能代表与儿科癌症相关的环境风险因素。

引言
儿童癌症很罕见，根据最新的全球疾病负担研究，2023 年全球估计有 377,000 个新发病例。尽管如此，它仍然是 0-14 岁人群疾病相关死亡的主要原因，并对受影响的儿童及其家庭造成了巨大的健康和经济负担。在癌症类型、组织病理学、临床表现和病因学方面，儿童癌症不同于成人癌症。值得注意的是，大多数成人癌症是衰老和/或长期暴露于诱变剂的结果，而儿童癌症通常由有限数量的基因改变驱动。

大多数儿童癌症的病因仍然知之甚少，少于 10% 的病例归因于已知的遗传易感性。虽然已确定的可改变风险因素很少，但越来越多的证据表明，在发育关键窗口期暴露于交通相关空气污染会增加儿童癌症风险，特别是白血病。证据最一致的是苯，这是一种已知的致癌物，而其他室外空气污染物，包括 NO2/NO?（交通相关空气污染的标志物）和细颗粒物（PM2.5）的证据则是混合的。

室外超细颗粒物（UFPs, <0.1 μm）因其对儿童健康的潜在相关性而受到越来越多的关注。UFPs 主要来自交通和工业来源，在城市环境中很丰富，并在短距离内表现出高度的空间变异性。它们微小的尺寸使得肺部深沉积、跨位进入体循环以及胎盘转移成为可能，可能诱发炎症，并在产前和生命早期发育的关键窗口期暴露儿童。慢性炎症和氧化应激与结构性基因改变、表观遗传调控以及与肿瘤微环境的相互作用有关，所有这些机制都被认为与儿童癌症有关。

迄今为止，只有一项研究探讨了室外 UFP 浓度与儿童癌症之间的关联，报告了加拿大多伦多一项基于人群的出生队列研究中，第一孕期暴露与任何儿童癌症和急性淋巴细胞白血病（ALL）之间的正相关。然而，暴露估算基于一项短期移动监测活动，且未考虑 UFP 尺寸。这很重要，因为最近的证据表明，仅基于高峰期数据的模型可能会通过扭曲暴露对比而得出不一致的发现，特别是在交通密度高的地点。此外，考虑 UFP 尺寸很重要，因为最近的证据表明它可能会混淆 UFP 数量浓度与健康结局之间的关联。UFP 尺寸的变化可能反映大气老化的差异以及相关的颗粒成分和毒性变化，从而允许对 UFP 暴露进行更全面的表征。

在这项基于人群的队列研究中，我们随访了超过 965,000 名在怀孕期间居住在加拿大蒙特利尔或多伦多的儿童生育父母，并使用纳入 UFP 尺寸的新型高分辨率暴露模型，检查了产前和产前 - 产后联合暴露于室外 UFPs 与儿童癌症发病率（≤14 岁）之间的关联。

方法
研究区域和队列描述
我们的研究区域包括加拿大蒙特利尔岛上的所有市镇以及合并后的多伦多完整城市边界。我们利用加拿大统计局进行的新行政数据链接中识别的生育父母 - 婴儿对数据，创建了一项回顾性出生队列研究。该队列包括来自加拿大生命统计 - 出生数据库、加拿大癌症登记处（CCR）和加拿大生命统计 - 死亡数据库的行政数据。这些数据集提供了我们随访期间活产、新发癌症和生命状况的详细信息。来自年度税务记录（T1 家庭文件，T1FF）的链接居住历史和家庭收入数据被识别出来。该数据集是在《统计法》的授权下创建的，并获得了加拿大统计局执行管理委员会的批准。加拿大统计局的记录链接和数据共享受《微数据链接指令》管辖，并通过社会数据链接环境使用确定性或概率性链接执行。所有方法均按照相关指南和法规执行。

我们的分析包括 1999 年至 2020 年间出生且生育父母在怀孕期间居住在蒙特利尔或多伦多的儿童。研究流程图见附图 S1，https://links.lww.com/EE/A466。随访从出生开始，结束于 2021 年 12 月 31 日、首次癌症发病率、死亡、如果父母税务记录显示居住在加拿大境外、或儿童 15 岁生日，以先发生者为准。我们选择 1999 年作为最早的随访开始年份，以避免将空气污染暴露估算值投射到太远的过去（见 UFP 暴露评估部分）。在怀孕期间居住在研究区域但后来搬出该区域的儿童，如果满足暴露定义标准（后面描述），则继续随访。因此，癌症发病率数据从所有省份的 CCR 中检索。由于魁北克省 2018 年及以后、纽芬兰和拉布拉多省 2020 年及以后的诊断年份没有癌症发病率数据，因此排除了 2017 年后在蒙特利尔出生的儿童，并在这些日期后对这些省份居住的儿童进行随访删失。

儿童癌症发病率确定
我们使用 CCR 识别 1999 年 1 月 1 日至 2021 年 12 月 31 日期间出生至 14 岁（含）被诊断为癌症的儿童。我们根据登记处记录的诊断日期计算癌症发生年龄。CCR 是一个基于人群的登记处，包含关于加拿大居民诊断出的每个新发原发性癌症的信息。它由加拿大统计局基于从省级和地区癌症登记处收集的信息进行填充。我们使用《儿童癌症国际分类第 3 版》（ICCC-3）来识别儿童癌症的发病率。我们将所有癌症诊断归为一复合结局，并进一步检查特定诊断组，包括白血病、骨髓增殖性疾病和骨髓增生异常综合征（称为白血病，代码 011-015）；淋巴瘤和网状内皮细胞肿瘤（称为淋巴瘤，代码 021-025）；中枢神经系统及各类颅内和椎管内肿瘤（称为中枢神经系统肿瘤，代码 031-036）；以及神经母细胞瘤和其他外周神经细胞肿瘤（称为神经母细胞瘤，代码 041-042）。我们选择这些亚组是因为它们在儿童中最常被诊断，并在以前的研究与空气污染暴露有关。我们使用肿瘤组织学形态和部位学位置对癌症诊断组和亚组进行分类。由于组织学代码 8963（恶性横纹肌样瘤）结合部位学代码 C71（脑）无法映射到诊断组，我们将组织学重新编码为 9508（非典型畸胎样/横纹肌样瘤）。

UFP 暴露评估
室外 UFP 数量浓度（粒子/cm3）和 UFP 尺寸（nm）（即给定位置 UFPs 的平均直径）年平均值的市内空间变异是从高分辨率（100 m × 100 m）暴露模型中估算出来的。预测模型是根据 2020 年 9 月至 2021 年 8 月在蒙特利尔和多伦多进行的为期一年的移动监测活动开发的。测量在一周的所有日子和一天的大部分时间进行，跨越广泛的土地利用和交通环境（例如，郊区、城市、商业和工业区）。最终暴露模型解释了两个城市中年平均 UFP 指标超过 50% 的空间变异，且模型误差中没有空间聚集的证据。历史暴露估算使用路段级交通排放和氮氧化物（NO?）作为代理回溯到 1998 年。模型开发和评估的更多细节见 Lloyd 等人的原始出版物。

我们将室外 UFPs 的年平均估算值分配给儿童的产前和产后居住地点。居住地址衍生自基于年度税务文件的生育父母六位数字居住邮政编码，并在每个日历年末更新，反映 12 月 31 日的居住位置。当连续年份之间发生邮政编码变更时，我们使用中点（7 月 1 日）作为搬家日期。因此，儿童被分配前一年的邮政编码直到 6 月 30 日，并从 7 月 1 日起分配下一年的邮政编码。居住邮政编码使用 Postal CodeOM 转换文件 Plus（PCCF+）进行地理定位。邮政编码清洗的更多细节见附录 S1，https://links.lww.com/EE/A466。

关于评估室外空气污染对儿童癌症发展影响的最相关暴露窗口尚无共识；然而，这些癌症的发病率和生物学特征指向与组织和器官发育重合的限制性年龄时期。我们检查了四个暴露定义以捕捉发育敏感期和长期暴露：（1）仅产前暴露；（2）产前暴露加生命第一年；（3）产前暴露加生命前两年，即生命最初 1000 天；以及（4）从受孕到随访的随时间变化的平均暴露。这种移动平均捕捉了长期的 UFP 数量浓度，其动机是证据表明产后暴露也可能有助于癌症风险，包括在青春期诊断出的癌症。这项分析要求儿童在研究区域度过至少三分之二的生命。

随访从出生开始，所有暴露窗口都纳入产前暴露，怀孕时间通过将受孕日期估计为出生日期减去孕周（指示末次月经）加 2 周来定义。所有暴露定义分配给出生的 UFP 暴露代表怀孕期间居住地点的平均浓度。对于延伸到产后时期的暴露窗口（上述 2-4），估计值作为移动平均每年更新，整合了随访年前一年的产前和产后暴露历史。这些考虑了城市内外所有居住地点的居住流动性。我们在附图 S2 中进一步说明了暴露分配程序，https://links.lww.com/EE/A466。

共污染物暴露评估
我们从与 UFP 指标相同的移动监测活动和模型中获取室外黑碳（BC, ng/m3）的年平均浓度。BC 是不完全燃烧的副产品，通常用作燃烧相关颗粒的标志物。

它在加拿大城市中超局部尺度上表现出高度的空间变异性 39,40，系统综述表明，它与健康结局的关联可能比 PM2.5 的总质量更强 39,41。从加拿大城市环境健康研究联盟检索了六位邮政编码处的二氧化氮 (NO2) 浓度年均暴露量。NO2 浓度是根据国家空气污染监测数据和卫星衍生的 NO2 估计值（1.1 km × 1.1 km 分辨率）开发的土地利用回归模型估计得出的 42–44。使用与 UFP 暴露相同的方法，将 BC 和 NO2 暴露分配给研究参与者。由于 NO2 和 PM2.5 高度相关（Spearman 秩相关 >0.6），且 PM2.5 浓度在研究城市之间的空间变异性较低（中位数 (IQR)：9.1 (2.3) μg/m3），我们没有评估 PM2.5 暴露。

协变量

我们从生命统计出生数据库检索了儿童的出生日期和生物性别（男，女），以及分娩父母在分娩时的特征，包括年龄（连续变量）和产次（0, 1, ≥2）（表 S1, https://links.lww.com/EE/A466）。45 当产次缺失时，我们使用了从税务记录收集的补充信息（附录 S2, https://links.lww.com/EE/A466）。我们进一步从税务记录中检索了同住家庭成员的信息、家庭构成（双亲家庭，单亲家庭）和家庭收入，家庭收入定义为按家庭规模和平减通胀（2021 年不变加元）调整后的税后收入。家庭收入在不同城市之间不能直接比较，且包含极端值；因此，将其分为五分位数以提高参与者之间的可比性并便于解释。

最后，我们使用加拿大多重剥夺指数（原加拿大边缘化指数）来捕捉社区级别的社会经济地位。46,47 该指数包含四个与加拿大健康结局相关的剥夺和边缘化维度：居住不稳定性、情境脆弱性、经济依赖性和民族 - 文化构成（表 S1, https://links.lww.com/EE/A466）。46,47 这些指标源自四次人口普查微观数据（1996 年、2001 年、2006 年和 2016 年），位于传播区域级别，这是最小且相对稳定的普查地理区域，约有 400–700 名居民。它们基于六位住宅邮政编码，使用每个日历年可用的最新人口普查数据分配（例如，2004 年的数值取自 2001 年人口普查）。出于与讨论家庭收入相似的原因，并鉴于事件数量有限，这些变量被分为三分位数以提高估计的稳定性。家庭收入和社区级别的社会经济地位根据居住位置每年更新，并以 1 年的滞后时间分配。

统计分析

我们使用 Cox 比例风险模型估计了儿童癌症的风险比 (HRs)，每增加 10,000 个粒子/cm3 的 UFP 数量浓度暴露。我们使用线性项一起对 UFP 数量浓度和 UFP 粒径进行建模。我们指定了稳健方差估计量以考虑家庭内的聚类。模型按生物性别分层，并调整了在有向无环图中确定为潜在混杂因素的协变量（图 S3, https://links.lww.com/EE/A466），包括分娩时父母年龄、家庭构成、产次、出生年份，以及时变家庭收入和室外共污染物（BC 和 NO2）。

癌症诊断的随访从出生开始，儿童年龄（以天计）用作时间轴。我们仅包含首次发生的癌症，除了少数两个不同主要诊断组的首次癌症在同一天确诊的情况。在这些罕见情况下，这两种癌症在特定癌症类型的分析中都被视为事件。确诊患有特定类型癌症的儿童被包含在其他癌症类型的模型中，但在癌症诊断日期被删失。搬出研究区域的儿童在满足暴露定义标准的情况下，仍保留在癌症发病率的随访中。例如，在评估怀孕期间和出生后前 2 年的暴露（3）时，如果儿童在 2 岁之后搬出研究区域，则仍保留在样本中，但在该时期结束前搬出则被删失。

我们进行了几项敏感性分析，包括限制儿童诊断年龄以评估早期儿童癌症（即≤6 岁），将样本限制为单胎以考虑多胎出生中不同的疾病风险，以及在 2017 年 12 月 31 日对所有儿童进行删失，这是魁北克儿童因其居住省份而系统删失的最早日期。这种方法确保了随访期间更同质的风险集，使得 HR 的解释保持不变，潜在研究人群不会随年龄系统性变化。我们额外调整了社区级别的社会经济地位，以解释 UFP 暴露与出生时进入研究之间的残余混杂，从而减轻潜在的活产偏差。48–50 最后，为了评估将年份分配给搬迁日期可能导致怀孕期间暴露错分的情况，我们将队列限制为产前期和产后第一年都在研究区域内发生的儿童。我们进一步排除了具有多个税务记录地址或暴露插补间隔超过 2 年的随访年份。

我们使用具有三个结点的自然三次样条评估了潜在的非线性暴露 - 反应关系，并根据暴露 - 反应曲线的目视检查、似然比检验和赤池信息准则，未发现偏离线性的证据。此外，我们使用正式检验和图形诊断评估了 Cox 模型假设。51 比例风险假设使用全局和协变量特定的卡方检验以及 Schoenfeld 残差的目视检查进行评估。连续预测变量在对数风险尺度上的线性基于马丁格尔残差和偏差残差的目视检查进行评估。

所有分析均在 McGill-Concordia 研究数据中心使用 R Studio 4.2.3 进行。参与者计数，总计或按亚组，为保密性四舍五入到最近的 5 的倍数。

结果

我们的研究样本包括超过 965,000 名儿童，随访 9,735,560 人年，平均（标准差）随访时间为 9.1 (4.7) 年。在随访期间，1,625 名儿童确诊患有癌症，3,145 名死于非癌症原因，948,205 名被行政删失，12,095 名根据父母报告居住在加拿大境外被删失（表 1, 表 S2, https://links.lww.com/EE/A466）。男性儿童和分娩父母年龄在 36 岁或以上的儿童癌症发病率较高。怀孕期间居住城市（蒙特利尔和多伦多）的儿童出生时特征相似，尽管我们注意到多伦多年长和单亲父母的比例较高（表 S3, https://links.lww.com/EE/A466）。

表 1. 出生时研究队列的描述性统计 a

| 特征 | 研究参与者 | 随访结束 b | | | | | |
| :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- |
| | | 儿童癌症 | 死亡 | 居住在加拿大境外 | 行政删失 | 未向癌症登记处报告的省份 | 达到 15 岁生日或 2021 年 12 月 31 日 |
| **总数，N** | 965,070 | 1,625 | 3,145 | 12,095 | 288,930 | 659,275 |
| **生物性别，n (%)** | | | | | | |
| 男性 | 495,280 (51.3) | 890 (54.8) | 1,710 (54.4) | 6,215 (51.4) | 147,920 (51.2) | 338,545 (51.4) |
| 女性 | 469,795 (48.7) | 730 (44.9) | 1,440 (45.8) | 5,880 (48.6) | 141,010 (48.8) | 320,735 (48.6) |
| **随访长度，年 均值 (SD)** | 9.1 (4.7) | 4.6 (4.1) | 0.9 (2.6) | 4.6 (3.5) | 6.6 (4.3) | 10.3 (4.4) |
| **随访结束时的年龄组，n (%)** | | | | | | |
| ≤6 岁 | 321,385 (33.3) | 1,165 (71.7) | 2,975 (94.6) | 8,795 (72.7) | 147,920 (51.2) | 160,530 (24.3) |
| 7–14 岁 | 643,690 (66.7) | 460 (28.3) | 170 (5.4) | 3,300 (27.3) | 141,010 (48.8) | 498,750 (75.7) |
| **出生体重，均值 (SD)** | 3,313 (564) | 3,331 (594) | 1,886 (1285) | 3,349 (520) | 3,350 (543) | 3,303 (559) |
| **孕周，均值 (SD)** | 38.8 (1.9) | 38.7 (2) | 31.3 (7.6) | 39 (1.7) | 39 (1.8) | 38.8 (1.9) |
| **单胎，n (%)** | | | | | | |
| 否 | 28,095 (2.9) | 45 (2.8) | 420 (13.4) | 350 (2.9) | 7,640 (2.6) | 19,635 (3.0) |
| 是 | 936,975 (97.1) | 1,575 (96.9) | 2,725 (86.6) | 11,745 (97.1) | 281,290 (97.4) | 639,640 (97.0) |
| **怀孕期间居住城市，n (%)** | | | | | | |
| 蒙特利尔 | 370,630 (38.4) | 580 (35.7) | 1,220 (38.8) | 4,920 (40.7) | 285,390 (98.8) | 78,520 (11.9) |
| 多伦多 | 594,440 (61.6) | 1,040 (64.0) | 1,930 (61.4) | 7,175 (59.3) | 3,540 (1.2) | 580,755 (88.1) |
| **产次，n (%)** | | | | | | |
| 0 | 453,340 (47.0) | 765 (47.1) | 1,470 (46.7) | 6,675 (55.2) | 134,905 (46.7) | 309,525 (46.9) |
| 1 | 333,365 (34.5) | 540 (33.2) | 1,035 (32.9) | 4,035 (33.4) | 98,500 (34.1) | 229,255 (34.8) |
| 2+ | 178,365 (18.5) | 320 (19.7) | 640 (20.3) | 1,385 (11.5) | 55,525 (19.2) | 120,495 (18.3) |
| **分娩父母年龄，n (%)** | | | | | | |
| ≤20 岁 | 22,095 (2.3) | 35 (2.2) | 100 (3.2) | 40 (0.3) | 6,550 (2.3) | 15,375 (2.3) |
| 21–35 岁 | 700,850 (72.6) | 1,150 (70.8) | 2,120 (67.4) | 9,210 (76.1) | 214,395 (74.2) | 473,975 (71.9) |
| ≥36 岁 | 242,125 (25.1) | 440 (27.1) | 925 (29.4) | 2,845 (23.5) | 67,985 (23.5) | 169,925 (25.8) |
| **家庭构成，n (%)** | | | | | | |
| 双亲家庭 | 829,370 (85.9) | 1,425 (87.7) | 2,525 (80.3) | 11,630 (96.2) | 256,750 (88.9) | 557,045 (84.5) |
| 单亲家庭 | 135,700 (14.1) | 200 (12.3) | 620 (19.7) | 465 (3.8) | 32,180 (11.1) | 102,235 (15.5) |
| **税后调整后家庭收入，n (%)** | | | | | | |
| 五分位数 1 (最低) | 193,015 (20) | 310 (19.1) | 705 (22.4) | 1,835 (15.2) | 58,500 (20.2) | 131,670 (20.0) |
| 五分位数 2 | 193,015 (20) | 340 (20.9) | 660 (21.0) | 1,435 (11.9) | 61,035 (21.1) | 129,550 (19.7) |
| 五分位数 3 | 193,015 (20) | 345 (21.2) | 640 (20.3) | 1,890 (15.6) | 65,080 (22.5) | 125,050 (19.0) |
| 五分位数 4 | 193,015 (20) | 285 (17.5) | 580 (18.4) | 2,740 (22.7) | 63,625 (22.0) | 125,780 (19.1) |
| 五分位数 5 (最高) | 193,015 (20) | 340 (20.9) | 555 (17.6) | 4,200 (34.7) | 40,690 (14.1) | 147,225 (22.3) |
| **社区级别变量 c** | | | | | | |
| **居住不稳定性，n (%)** | | | | | | |
| 三分位数 1 (最低) | 321,690 (33.3) | 585 (36.0) | 1,005 (32.0) | 3,195 (26.4) | 53,420 (18.5) | 263,490 (40.0) |
| 三分位数 2 | 321,690 (33.3) | 520 (32.0) | 1,125 (35.8) | 3,405 (28.2) | 95,420 (33.0) | 221,220 (33.6) |
| 三分位数 3 (最高) | 321,690 (33.3) | 515 (31.7) | 1,020 (32.4) | 5,500 (45.5) | 140,090 (48.5) | 174,570 (26.5) |
| **情境不稳定性，n (%)** | | | | | | |
| 三分位数 1 (最低) | 321,690 (33.3) | 550 (33.8) | 875 (27.8) | 6,210 (51.3) | 72,595 (25.1) | 241,460 (36.6) |
| 三分位数 2 | 321,690 (33.3) | 550 (33.8) | 1,025 (32.6) | 3,700 (30.6) | 93,690 (32.4) | 222,730 (33.8) |
| 三分位数 3 (最高) | 321,690 (33.3) | 525 (32.3) | 1,245 (39.6) | 2,185 (18.1) | 122,645 (42.4) | 195,085 (29.6) |
| **经济依赖性，n (%)** | | | | | | |
| 三分位数 1 (最低) | 321,690 (33.3) | 530 (32.6) | 1,110 (35.3) | 4,720 (39.0) | 77,645 (26.9) | 237,680 (36.1) |
| 三分位数 2 | 321,690 (33.3) | 530 (32.6) | 1,040 (33.1) | 3,860 (31.9) | 99,795 (34.5) | 216,465 (32.8) |
| 三分位数 3 (最高) | 321,690 (33.3) | 565 (34.8) | 995 (31.6) | 3,515 (29.1) | 111,490 (38.6) | 205,130 (31.1) |
| **民族 - 文化构成，n (%)** | | | | | | |
| 三分位数 1 (最低) | 321,690 (33.3) | 575 (35.4) | 910 (28.9) | 5,110 (42.2) | 116,065 (40.2) | 199,035 (30.2) |
| 三分位数 2 | 321,690 (33.3) | 530 (32.6) | 1,040 (33.1) | 3,940 (32.6) | 112,580 (39.0) | 203,605 (30.9) |
| 三分位数 3 (最高) | 321,690 (33.3) | 520 (32.0) | 1,200 (38.2) | 3,045 (25.2) | 60,285 (20.9) | 256,640 (38.9) |

a 计数分别四舍五入到最近的 5 的倍数，这可能导致总计略有差异。百分比基于“研究参与者”列中包含的小计计算。
b 这些随访特征仅适用于产前暴露定义队列。其他暴露定义的随访特征见表 S4, https://links.lww.com/EE/A466。
c 社区级别复合指标用作怀孕期间居住地点的社区区域级别社会经济地位的代理措施，而不是儿童或家庭的。

产前暴露于室外 UFP 数量的中位数为 13,257 个粒子/cm3 (IQR: 5,706 个粒子/cm3) (表 2)。在较年轻的分娩父母和家庭税后收入较低的儿童中，产前居住 UFP 暴露略高（表 S4, https://links.lww.com/EE/A466）。产前和产后暴露高度相关（0.81 ≤ ρ ≤ 0.99，取决于随访年龄，表 S5, https://links.lww.com/EE/A466）。UFP 数量浓度与 UFP 粒径呈负相关 (ρ = –0.63)，与 BC (ρ = 0.36) 和 NO2 (ρ=0.26) 呈正相关 (表 2)。超过三分之二的儿童在随访期间至少搬迁过一次（表 S6, https://links.lww.com/EE/A466），在 2 至 6 岁之间观察到最高的流动性。

表 2. 出生时（队列进入）室外空气污染物产前暴露的分布

| 空气污染物 a | 主要污染物 | | 共污染物 | |
| :--- | :--- | :--- | :--- | :--- |
| | UFP (个粒子/cm3) | UFP (nm) | BC (ng/m3) | NO2 (ppb) |
| **均值 (SD)** | 14,235 (6,165) | 33.5 (3.4) | 1,154.5 (515.3) | 20.8 (6.2) |
| **中位数 (IQR)** | 13,257 (5,706) | 33.6 (4.7) | 983.3 (615.8) | 20.1 (9.2) |
| **百分位数：第 1-99 百分位** | 5,809–38,571 | 26.4–42.1 | 447.0–2,861.6 | 9.3–37.9 |
| **Spearman 相关性：** | | | | |
| UFP (个粒子/cm3) | 1.00 | -0.63 | 0.36 | 0.26 |
| UFP (nm) | ?0.63 | 1.00 | 0.19 | ?0.13 |
| BC (ng/m3) | 0.36 | 0.19 | 1.00 | 0.24 |
| NO2 (ppb) | 0.26 | -0.13 | 0.24 | 1.00 |

a 空气污染物的分布及其自身之间的相关性对应于怀孕期间估计暴露的值；它对应于随访的第一年。

白血病是最常见的癌症诊断（36%），其中 ALL 占所有病例的 27%（表 3）。中枢神经系统肿瘤占病例的 18%，淋巴瘤和神经母细胞瘤各占约 10%。除神经母细胞瘤外，所有诊断组中男孩的癌症发病率较高，且随年龄变化（表 3）。构成复合儿童癌症结局的其他癌症诊断组信息见表 S7, https://links.lww.com/EE/A466。

表 3. 按癌症类型、年龄组和生物性别的癌症病例

| 癌症类型（诊断组） | 病例数，n (%)a | | | | |
| :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- |
| | 全部 | 年龄组（年） | | 生物性别 | |
| | | ≤1 | 2–6 | 7–14 | 男性 | 女性 |
| **白血病 (I)** | 585 | 135 (23.1) | 330 (56.4) | 120 (20.5) | 335 (57.3) | 250 (42.7) |
| 急性淋巴细胞白血病 (Ia) | 440 | 65 (14.8) | 290 (65.9) | 80 (18.2) | 255 (58.0) | 185 (42.0) |
| **淋巴瘤 (II)** | 180 | 20 (11.1) | 75 (41.7) | 85 (47.2) | 115 (63.9) | 65 (36.1) |
| **中枢神经系统 (III)** | 285 | 50 (17.5) | 130 (45.6) | 105 (36.8) | 165 (57.9) | 120 (42.1) |
| 星形细胞瘤 (IIIa) | 110 | 70 (63.6)b | 45 (40.9) | 65 (59.1) | 45 (40.9) |
| **神经母细胞瘤 (IV)** | 155 | 95 (61.3) | 60 (38.7)b | | 75 (48.4) | 80 (51.6) |
| **任何儿童癌症 c** | 1,625 | 450 (27.7) | 720 (44.3) | 460 (28.3) | 890 (54.8) | 730 (44.9) |

a 计数分别四舍五入到最近的 5 的倍数，这可能导致总计略有差异。
b 由于加拿大统计局的保密政策，神经母细胞瘤按年龄≤1 和 2–14 分组，星形细胞瘤按年龄≤6 和≥7 分组。
c 其他儿童癌症诊断组的计数见表 S7, https://links.lww.com/EE/A466。

我们观察到 0–14 岁儿童产前暴露于室外 UFP 数量与儿童癌症发病率之间的关联不一致。产前 UFP 数量暴露每增加 10,000 个粒子/cm3 与 ALL (HR = 1.12, 95% CI: 0.94, 1.34) 和神经母细胞瘤 (HR=1.15, 95% CI: 0.85, 1.57) 呈正相关，但估计值不精确。当使用时变平均暴露估计值（图 1）以及其他暴露窗口时，观察到了类似的关联（补充表 S8-S9 和 S12 https://links.lww.com/EE/A466）。当将我们的分析限制为 7 岁以下癌症发病率（图 2）时，估计值通常更强。我们还观察到 0 至 6 岁儿童的中枢神经系统肿瘤呈正相关 (HR: 1.10, 95%CI: 0.81, 1.48)（表 S11 https://links.lww.com/EE/A466）。然而，在其他模型设定中，估计值通常为无效，而在将分析限制为中枢神经系统肿瘤亚型星形细胞瘤时，观察到了负相关。

最后，在所有暴露定义和年龄组中，UFP 暴露与淋巴瘤呈负相关，但我们注意到产前暴露于 BC（每增加 500 ng/m3 的风险比：1.11，95%CI：0.95，1.29）和 NO2（每增加 5 ug/m3 的风险比：1.07，95%CI：0.90，1.28）呈正相关（补充表 S13 https://links.lww.com/EE/A466）。

图 1。不同暴露定义下，室外 UFP 数量浓度每增加 10,000 颗粒/cm3 与儿童癌症发病率（0–14 岁）关联的风险比（HRs）及 95% 置信区间（CIs）。从受孕到随访（4）的时间变化平均暴露量每年更新一次。模型按性别分层，以年龄为时间尺度，并校正了生育父母年龄、家庭组成、胎次、出生年份、时间变化的税后家庭收入以及共污染物（BC 和 NO2）。数值见 S8–S11 表 https://links.lww.com/EE/A466。

图 2。按年龄组划分的产前室外 UFP 数量浓度每增加 10,000 颗粒/cm3 与儿童癌症发病率关联的风险比（HRs）及 95% 置信区间（CIs）。模型按性别分层，以年龄为时间尺度，并校正了生育父母年龄、家庭组成、胎次、出生年份、时间变化的税后家庭收入以及共污染物（BC 和 NO2）。数值见 S8–S11 表 https://links.lww.com/EE/A466。

在敏感性分析中，当所有参与者在 2017 年 12 月 31 日被删失并校正社区级别社会经济地位后，关联性更强（补充表 S8-S11 https://links.lww.com/EE/A466）。当限制为单胎、孕期或生命第一年内未搬家的儿童，以及排除居住位置不确定性高的随访年份时，我们的发现保持一致。

讨论

在这项涉及超过 965,000 名儿童的加拿大纵向出生队列研究中，我们观察到室外 UFPs 暴露与儿童癌症风险之间存在不一致的关联，这种关联因诊断组而异。我们发现产前 UFPs 暴露与 ALL（急性淋巴细胞白血病）和神经母细胞瘤呈正相关。虽然置信区间（CIs）较宽且包含零值，但估计值的方向在不同暴露定义下以及校正共污染物（BC 和 NO2）和社区级别社会经济地位后保持一致。相比之下，室外 UFPs 与中枢神经系统肿瘤风险增加无关，当限制为星形细胞瘤时，我们观察到了与淋巴瘤相反直觉的关联。我们并不将这些负相关解释为 UFPs 具有保护作用的证据。相反，这些发现可能反映了这些癌症类型的年龄分布以及不同出生队列之间的随访差异。

我们报告了产前 UFP 暴露每增加 10,000 颗粒/cm3 与作为复合结果的儿童癌症之间无关联（HR = 1.01, 95% CI: 0.91, 1.12），但观察到与 ALL（HR = 1.12, 95% CI: 0.94, 1.34）和神经母细胞瘤（HR = 1.15, 95% CI: 0.85, 1.57）呈正相关。25 这些估计值的大小与 Lavigne 等人报告的那些相似，他们是之前唯一一项关于 UFPs 暴露与儿童癌症的研究。在他们在多伦多进行的人群队列研究中，他们报告了产前 UFPs 暴露与所有儿童癌症之间无关联（HR = 1.01, 95% CI = 0.92–1.13），与 ALL 呈正相关（HR = 1.06, 95% CI = 0.76–1.43），当隔离怀孕第一个季度的暴露时观察到更强的关联。他们观察到神经母细胞瘤的关联不一致，根据模型设定不同呈现正相关或负相关。他们还报告了与星形细胞瘤的负相关，就像我们的研究一样，这可能值得进一步调查。我们的发现在几个重要方面补充了 Lavigne 等人的发现。首先，我们将研究区域扩大到包括蒙特利尔，并且在暴露确认后我们确定了全加拿大发生的癌症病例。其次，我们使用了基于全年、每周所有天以及一天中大部分时间收集的数据得出的 UFP 暴露估计值，这可能更好地反映年平均浓度。最后，我们校正了 UFP 大小，这是 UFP–健康关联的一个潜在混淆因素。27,28 UFP 大小和 UFP 数量浓度呈负相关，通常在排放源附近观察到较高的 UFP 大小和 UFP 数量浓度。52,53 一旦进入大气，气态蒸气可以凝结在颗粒上，颗粒可以迅速聚集，吸附其他有害成分，从而改变 UFP 混合物的原始成分。29,30 因此，考虑 UFP 大小可能改善 UFP 暴露的特征化，并支持对潜在因果关联的更严格分析（即，不将所有 UFP 计数视为即使大小分布不同也一样有害）。然而，在本研究中，校正 UFP 大小后，UFP 浓度与儿童癌症之间的关联未发生变化，这可能反映了与成人死亡率研究相比结果途径的差异27,28 或统计效力有限。

我们考虑了多个暴露窗口以捕捉器官和系统发育的关键时期，包括孕期和生命早期，所有这些在所有年龄组之间都强烈相关（ρ > 0.8）。我们还使用了从受孕到随访的时间变化平均值来考虑儿童后期暴露，这对于在生命头 2 年后发育的癌症可能更相关。5,23 然而，我们无法隔离较短的窗口，如特定的孕季度或孕周，因为我们的暴露模型估计的是年平均 UFP 数量浓度，且无法获得精确的居住搬迁日期。较短的时间窗口可能与儿童癌症病因学相关的关键发育阶段更紧密地对齐，4,7,34 正如几项评估孕期特定季度暴露与儿童癌症的研究所述。25,54–56 因此，这可能导致了暴露错分并稀释了我们的发现。未来的研究将受益于应用具有更细时间分辨率 UFP 估计值的分布滞后模型，以更好地评估这些暴露窗口。

这项工作有几个局限性需要考虑，供未来研究参考。首先，UFP 暴露估计仅限于加拿大的蒙特利尔和多伦多。虽然儿童癌症病例是在全国范围内确定的，但鉴于结果的罕见性，这种地理限制大大降低了我们的统计效力。此外，2017 年后居住在魁北克省的儿童被系统删失，进一步降低了统计效力，并需要谨慎解释 HRs，因为基础研究人群对于较年长年龄组发生了变化。具体而言，淋巴瘤和一些中枢神经系统肿瘤亚型在儿童后期发生频率更高，且近年出生的儿童随访期较短，这可能导致了观察到的这些诊断组的不稳定或虚假关联。当我们于 2017 年 12 月 31 日对所有参与者进行删失时，我们观察到所有 HR 估计值略有增加，这表明这种系统删失可能导致低估了真实关联。其次，关于儿童的人口统计特征以及生育父母孕期健康和生活方式因素（例如合并症、吸烟、饮酒）的信息在行政登记系统中不可用。虽然这些不太可能混淆室外 UFP 暴露与儿童癌症风险之间的关联，但省略这些风险因素可能导致估计值偏向零值并降低精确度。57 值得注意的是，在校正社区级别社会经济因素后，我们的发现保持不变，这也帮助缓解了潜在的活产偏倚。48–50 在 Lavigne 等人中，在他们研究参与者子集中校正母亲吸烟和合并症后，结果未发生变化。最后，我们的建模 UFP 估计值受测量误差影响。移动监测活动是在队列随访期后进行的，估计值是使用历史路段 NOx 排放进行回溯估算的，这与路边位置的室外 UFP 强烈相关。38 由于缺乏历史年度 UFP 平均值，无法定量评估回溯方法的准确性。然而，我们假设模型准确捕捉了 UFP 暴露的空间对比；即，UFP 浓度相对较高的区域保持较高，而浓度较低的区域随时间保持较低。这一假设得到了当前对 UFP 动态理解的支持，即升高的 UFP 浓度与靠近主要城市排放源（如交通基础设施和工业设施）密切相关，这些设施的位置在随访期间保持基本稳定。任何由此产生的测量误差很可能是不差异的，降低精确度并可能使关联偏向零值。

总之，我们利用高分辨率 UFP 暴露模型在一个大型加拿大人群出生队列中，观察到室外 UFPs 与一些儿童癌症诊断组之间存在正相关，包括 ALL 和神经母细胞瘤。虽然这些风险估计值不精确，但观察到的正相关在多个暴露窗口和敏感性分析中保持一致。我们还报告了与中枢神经系统肿瘤和淋巴瘤分别无关联或负相关，因此需要谨慎解释我们的发现。世界卫生组织制定了良好实践声明，建议 UFP 数量浓度不超过 10,000 颗粒/cm3，然而 UFPs 仍然很少被监测，现有的常规监测网络往往无法捕捉其高度的空间变异性。因此，尽管有越来越多的证据表明其健康影响，人群暴露分布仍然缺乏特征描述。需要进一步的研究来阐明 UFPs 在儿童癌症病因学中的作用，特别是考虑到它们能够到达重要器官，包括胎盘。

利益冲突声明

作者声明他们与本报告内容没有任何利益冲突。

致谢

NO2 数据通过加拿大城市环境健康研究财团，依据加拿大大学当前实施的 SMART 协议，索引到 DMTI Spatial Inc. 邮政编码。