《Rare Tumors》：Urine 5-HIAA and quality of life in neuroendocrine neoplasia. Is there an association?
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摘要
背景：旨在确定神经内分泌肿瘤（NEN）患者的尿5-羟基吲哚乙酸（u5HIAA）浓度是否与健康相关生活质量（HRQL）相关。
方法：开展了一项回顾性单中心横断面研究，纳入386例经组织学或放射学诊断为NEN的患者。患者在门诊就诊时完成标准化问卷。将
摘要
背景：旨在确定神经内分泌肿瘤（NEN）患者的尿5-羟基吲哚乙酸（u5HIAA）浓度是否与健康相关生活质量（HRQL）相关。
方法：开展了一项回顾性单中心横断面研究，纳入386例经组织学或放射学诊断为NEN的患者。患者在门诊就诊时完成标准化问卷。将随机尿u5HIAA浓度与患者健康问卷-9（PHQ-9）抑郁评分、广泛性焦虑障碍量表-7（GAD-7）焦虑评分、欧洲癌症研究与治疗组织生活质量核心问卷30（EORTC QLQ-C30）评分及生活质量问卷胃肠神经内分泌肿瘤模块21（QLQ-GINET21）评分进行相关性分析。相关性采用Spearman rho检验评估。
结果：258例患者具有完整的HRQL数据及相应的u5HIAA结果。原发灶不明及非典型分泌5-HIAA部位（26例）被排除分析，最终共232例。其中男性119例（51.3%），小肠原发145例（62.5%）。中位年龄66岁，中位u5HIAA为7.8 μmol/mmol。男性u5HIAA水平（中位数：10.0，IQR：5.6–15.4）显著高于女性（5.6，IQR：3.3–11.3）（p=0.001）。男性报告的总体健康状况显著更高（p=0.018），GINET21（p=0.001）、GAD-7（p=0.001）及PHQ-9（p=0.009）评分显著更低。在总体队列中，高u5HIAA与低GAD-7评分（p=0.032）及低GINET21胃肠道症状评分（p=0.024）之间存在显著关联。u5HIAA与PHQ-9（p=0.383）、QLQ-GINET21内分泌症状（p=0.197）、EORTC QLQ-C30总体健康状况（p=0.746）及腹泻评分（p=0.305）之间未发现显著关联。
结论：循环中高浓度血清素可能与NEN患者较低的焦虑水平相关，需要进一步的前瞻性研究来证实这些结果。男性u5HIAA水平更高且症状少于女性。本队列中5-HIAA水平及HRQL的性别差异值得进一步研究。
神经内分泌肿瘤患者尿5-羟基吲哚乙酸与健康相关生活质量及心理症状关联的临床研究解读
**研究背景与问题提出**
神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms, NEN）是一组异质性上皮源性肿瘤，涵盖惰性高分化神经内分泌瘤（neuroendocrine tumours, NETs）和侵袭性较强的低分化神经内分泌癌（neuroendocrine carcinomas, NECs）。尽管NEN总体发病率不高，但随着诊断技术的进步和患者生存期的延长，其患病率已超过多种上消化道恶性肿瘤。约30%–45%的NEN为功能性肿瘤，可分泌多种生物活性物质并引发特征性临床综合征，其中最为公认的是类癌综合征（carcinoid syndrome）。血清素（serotonin）是NEN分泌的约40种血管活性物质中最主要的激素，其典型症状包括腹泻（见于约80%患者）、面部潮红（50%–85%）、腹痛（40%）及喘息（10%–20%）。血清素在肝脏代谢失活，最终经肾脏以尿5-羟基吲哚乙酸（urine 5-hydroxyindoleacetic acid, u5HIAA）形式排出。类癌综合征主要见于小肠NEN伴肝转移患者，此时肝脏对血清素的灭活功能受损，导致血清素在体循环中蓄积。类癌综合征与总生存期缩短及生活质量下降相关。u5HIAA作为血清素的主要代谢产物，是类癌综合征的关键诊断生物标志物，与肿瘤大小及转移负荷相关。然而，目前关于u5HIAA水平与NEN患者症状改善及生活质量之间的关联证据仍然有限。
患者可能因肿瘤负荷、治疗副作用、消化道症状、内分泌症状及心理困扰而经历健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQL）受损。已有多个经过验证的患者报告结局（patient-reported outcome measures, PROMs）工具可系统评估这些维度，包括欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）开发的QLQ-C30核心问卷及针对NEN的特异性模块QLQ-GINET21，以及用于评估抑郁和焦虑的患者健康问卷-9（PHQ-9）和广泛性焦虑障碍量表-7（GAD-7）。血清素生物学与NEN患者心理症状之间的关系仍不明确。外周血清素不能穿过血脑屏障，体内大部分血清素在中枢神经系统外合成。有假说认为，外周血清素过度产生可能消耗色氨酸，从而减少中枢血清素合成并导致心理困扰，但这一机制尚未得到证实。既往研究对u5HIAA与心理健康结局之间的关联也未得出一致结论。
**研究设计与技术方法**
该研究为一项在伦敦三级转诊中心门诊开展的回顾性单中心横断面研究。数据来源于King's Health Partners ENETS卓越中心（包含King's College Hospital NHS Foundation Trust、Guy's and St. Thomas' NHS Foundation Trust及South London and the Maudsley NHS Foundation Trust）在2014年1月至2021年11月期间系统收集的386例经组织学或放射学确诊的NEN患者。生活质量数据通过整合心理与躯体医疗保健：研究、培训与服务（IMPARTS）数据库获得。u5HIAA采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）在英国皇家认可委员会（UKAS）认可（ISO 15189:2012）的King's College Hospital实验室（Synnovis）检测，检测时间在患者完成问卷调查后3个月内。研究将u5HIAA与QLQ-C30的腹泻和总体健康评分、QLQ-GINET21的内分泌症状（问题31–33）和胃肠道症状量表（问题34–38）、GAD-7评分及PHQ-9评分进行相关性分析，并将小肠原发肿瘤作为独立亚组进行分析。统计方法方面，连续变量以中位数和四分位距（IQR）表示，因不符合正态分布，相关性采用Spearman rho（ρ）检验，性别间分布差异采用Mann-Whitney U检验，双侧检验p<0.05为差异有统计学意义。
**研究结果**
**患者队列特征**
在386例NEN患者中，258例（66.8%）完成了HRQL问卷并具有相应时间相关的u5HIAA数据。排除原发灶不明及非典型分泌血清素的肿瘤类型（n=26，包括卵巢、胸腺、甲状腺、副神经节瘤、嗜铬细胞瘤、直肠及原发灶不明NEN）后，最终分析纳入232例。中位年龄66岁（IQR：54–72），男性119例（51.3%），女性113例（48.7%）。多数患者为小肠原发（n=145，62.5%），低级别（G1）NEN占59.1%（n=137）。总体队列中位u5HIAA为7.8 μmol/mmol（IQR：3.9–13.6），小肠原发组为8.5 μmol/mmol（IQR：4.1–15.1）。
**u5HIAA与HRQL的相关性**
在总体队列中，较高的u5HIAA浓度与较低的GAD-7焦虑评分（Spearman’s ρ = -0.144，p = 0.032）以及较低的QLQ-GINET21胃肠道症状评分（Spearman’s ρ = -0.114，p = 0.024）显著相关，即u5HIAA水平越高，焦虑评分和胃肠道症状评分越低。然而，u5HIAA与PHQ-9抑郁评分（p = 0.383）、QLQ-GINET21内分泌症状（p = 0.197）、EORTC QLQ-C30总体健康状况（p = 0.746）及腹泻评分（p = 0.305）之间均未发现显著关联。在小肠原发亚组中，u5HIAA与各项HRQL指标之间均无显著相关性。
**性别差异**
男性u5HIAA水平（中位数10.0 μmol/mmol creat，IQR：5.6–15.4）显著高于女性（5.6 μmol/mmol creat，IQR：3.3–11.3），p = 0.001。男性还报告了显著更高的总体健康评分（p = 0.018）、更低的QLQ-GINET21胃肠道及内分泌症状评分（p = 0.001）、更低的GAD-7焦虑评分（p = 0.001）及更低的PHQ-9抑郁评分（p = 0.009）。尽管肿瘤分级、原发部位和种族在性别间无显著差异，女性在该队列中报告了更多的抑郁、焦虑症状及更差的生活质量。
**讨论与结论**
本研究是目前最大规模探讨NEN患者u5HIAA浓度与心理困扰关系的数据集。研究发现u5HIAA浓度与焦虑评分呈负相关，提示循环中较高的血清素水平可能对焦虑症状具有保护作用。这一发现与色氨酸耗竭模型相矛盾——该模型认为类癌综合征中外周血清素升高会减少中枢神经系统（CNS）血清素合成所需色氨酸的可用性，从而可能导致心理困扰。本研究结果中较高的外周血清素（以u5HIAA衡量）反而与较低的焦虑相关，且u5HIAA与抑郁评分无相关性，均不支持色氨酸耗竭作为NEN心理困扰基础的假说。既往Lewis等人的研究（n=50）发现25%的NEN患者存在高焦虑评分但与u5HIAA无关；Korse等人的研究（n=39）也未发现u5HIAA与HRQL、腹痛、潮红和腹泻之间的显著关联。因此，u5HIAA在预测胃肠道、内分泌及情绪情感症状方面的作用可能有限。
本队列中位总体健康评分为67，与所有分期癌症患者的参考值（66.7）相当；腹泻中位评分（33）显著高于所有癌症患者平均值（9），且为结直肠癌患者平均值（16.6）的两倍。但u5HIAA与腹泻无显著相关，提示NEN中腹泻的发生可能涉及其他机制（如短肠、生长抑素类似物及胰腺外分泌功能障碍等）。性别差异方面，尽管男性和女性自我报告的腹泻情况相似，但QLQ-GINET21胃肠道症状量表在性别间存在显著差异，该量表涵盖腹胀、不适、烧心、胃肠胀气及进食问题等症状。性激素对肠道血清素能处理通路的调节作用可能部分解释了女性较高的胃肠道症状评分。此外，内分泌量表（评估潮热和盗汗）在性别间也存在显著差异，最终反映为女性总体健康评分更低、GAD-7和PHQ-9评分更高。
研究局限性包括：回顾性设计限制了因果关系推断；缺乏治疗管理、疾病状态及确诊时间信息；未记录u5HIAA采样时患者精神药物（如SSRIs）使用情况；缺乏饮食限制依从性信息；种族数据不完整可能引入选择偏倚；大量患者未完成HRQL问卷可能产生选择偏倚；u5HIAA与GAD-7和GINET21之间的负相关强度较弱。
结论：u5HIAA与NEN患者的临床“内分泌”症状、抑郁或总体HRQL评分无相关性。u5HIAA与焦虑及胃肠道症状评分呈负相关。这些发现提示，门诊环境下高u5HIAA浓度并不与更重的症状负担或心理困扰相关。u5HIAA升高所反映的外周血清素产生增加与焦虑评分降低之间的关联需要进一步研究，其潜在机制仍不明确。需要适当把握检验效能的前瞻性研究来证实这些发现。此外，有必要进一步研究NEN血清素能病理生理学中的性别差异及其如何转化为本队列中患者报告HRQL的性别差异。
