《Frontiers in Immunology》：Unraveling the pleiotropic roles of the mTOR-glycolytic axis in ulcerative colitis: from immunometabolic dysregulation to mucosal barrier remodeling
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溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）是一种慢性、复发性结肠黏膜炎症性疾病，其发病机制与免疫细胞和上皮细胞区室内的代谢重编程密切相关。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin, mTOR）信号
溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）是一种慢性、复发性结肠黏膜炎症性疾病，其发病机制与免疫细胞和上皮细胞区室内的代谢重编程密切相关。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin, mTOR）信号通路作为一个核心免疫代谢枢纽，整合营养物质可用性、微生物信号和炎症信号以协调糖酵解通量，从而深刻塑造肠道多种细胞群的功能可塑性。本综述从细胞类型特异性视角出发，系统阐述了mTOR-糖酵解轴在肠道免疫和黏膜屏障稳态中的差异性调控作用。研究人员首先概述了mTORC1/mTORC2驱动的糖酵解重编程的核心分子架构，重点强调了包括GLUT1/3介导的葡萄糖摄取、HK2依赖的限速磷酸化以及PKM2调控的代谢-转录转换在内的关键调控节点。随后，研究人员探讨了中性粒细胞、巨噬细胞、3型固有淋巴细胞（type 3 innate lymphoid cells, ILC3s）和CD4+ T效应亚群中mTOR-糖酵解轴的异常激活如何传播前馈性炎症环路——加剧氧化爆发、中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps, NETs）形成、M1极化和Th17致病性——同时损害调节性T细胞（regulatory T cells, Tregs）的代谢适应性和抑制功能完整性。此外，研究人员讨论了肠道上皮细胞通过mTOR-糖酵解轴发生的代谢重连，该过程损害屏障完整性、扰乱上皮再生，并启动“代谢-分泌”串扰以持续黏膜炎症。综上所述，本综述将mTOR-糖酵解轴定位为调控UC中从稳态免疫监视向致病性炎症转变的变阻器，并提出细胞选择性代谢检查点靶向——而非广泛的系统性抑制——代表了未来治疗干预的一种有前景的精准策略。
1 引言
溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性、特发性炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD），以结肠黏膜炎症的复发-缓解病程为特征。典型情况下，疾病过程起源于直肠并以连续方式向近端蔓延，累及不同范围的结肠。尽管UC的发病率历史上以西方国家为主，但其全球流行病学格局正经历深刻转变。高收入国家的发病趋势已开始趋于平稳，而新兴工业化地区——包括亚洲、拉丁美洲和非洲——正经历疾病患病率的快速且不成比例的激增。UC的发病机制被广泛认为是一个多因素过程，环境触发因素和失调的微生物代谢特征在遗传易感个体中汇聚，激发针对结肠黏膜的慢性异常免疫反应，最终导致上皮屏障稳态的崩溃。迄今为止，肠道上皮屏障完整性、宿主免疫反应性和肠道微生物代谢稳态的三元组合在UC的发病机制和治疗格局中仍至关重要。管理范式已从被动症状控制转向以“黏膜愈合”为核心的主动、靶向驱动策略。然而，常规药物干预——包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫调节剂和生物制剂——面临严峻的“治疗天花板”，相当一部分患者对现有生物制剂和小分子抑制剂表现出原发性无应答或继发性应答丧失。因此，从新的机制视角阐明UC发病机制并确定创新治疗靶点，对于克服当前临床干预的局限性至关重要。
mTOR是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，作为关键的免疫代谢枢纽发挥作用。它整合包括营养可用性和免疫挑战在内的外部信号，以协调细胞生长、自噬和免疫细胞谱系特化等基本细胞过程。新出现的证据表明，mTOR信号通路整合肠腔营养信号与宿主免疫输入，以调节促炎性T辅助17（T helper 17, Th17）细胞和调节性T（Treg）细胞之间的相互平衡。该信号轴的失调会引发肠道免疫耐受的崩溃，并加剧UC特征的慢性炎症环境。通过将mTOR通路定位在肠腔代谢平衡与系统性免疫反应性的交汇点，微调该信号轴提供了双重治疗潜力：不仅可抑制难治性炎症，还可恢复UC患者肠道上皮细胞的代谢稳态。除其在生物能量补充中的经典作用外，糖酵解作为关键代谢枢纽，将葡萄糖来源的碳中间体分流至不同的生物合成分支。这种重定向满足了细胞增强的合成代谢需求，并为活化的免疫亚群提供了炎症效应功能所需的燃料。证据表明，这种向加速糖酵解的代谢转变——通常称为代谢重编程——作为基本的生物能量引擎发挥作用。它控制黏膜巨噬细胞的促炎极化和Th17细胞的分化，从而引发细胞因子风暴并加剧肠道免疫耐受的破坏。因此，肠道微环境中糖酵解的异常上调代表了一个关键的病理生理驱动因素，超越了单纯的生物能量供给。在UC发病过程中，mTOR信号通路作为核心免疫代谢枢纽，协调肠道多种细胞群的糖酵解重编程，深刻影响黏膜屏障完整性和肠道免疫。因此，本综述采用细胞类型特异性框架，系统阐述mTOR-糖酵解轴在肠道免疫和屏障完整性中的差异性调控，旨在为UC的管理提供新的策略视角和治疗途径。
2 调控mTOR-糖酵解轴的核心分子机制概述
2.1 mTORC1和mTORC2复合物协同驱动代谢重编程的分子机制
mTOR通过两个不同的复合物发挥作用：mTORC1和mTORC2。作为核心代谢传感器，mTORC1通过其精确的溶酶体定位整合多种信号——包括氨基酸、生长因子、能量状态（ATP/AMP）和氧水平。相比之下，mTORC2主要响应生长因子信号，并与功能性核糖体结合以整合细胞翻译状态。在机制上，mTORC1与HIF-1α和c-Myc的核心转录网络协同作用以重塑糖酵解格局。mTORC1-eIF4E轴不仅刺激HIF-1α mRNA的翻译，还通过强大的蛋白质合成抵消其在常氧条件下VHL介导的降解。这最终导致HIF-1α蛋白的病理性稳定，从而驱动GLUT1、HK2、PFKFB3和LDHA的转录。同时，mTORC1通过抑制c-Myc的泛素化介导降解来增强其翻译和蛋白质稳定性。反过来，c-Myc直接驱动几乎所有糖酵解酶和PDK1的转录，迫使细胞进入产乳酸模式。通过这一HIF-1α/c-Myc转录轴，mTORC1建立了维持高糖酵解通量的正反馈环路，从而满足快速增殖细胞的生物合成需求。mTORC2通过各种下游效应通路调节糖酵解代谢，其中AKT信号轴是主要调节因子。在生长因子刺激下，mTORC2在Ser473位点磷酸化AKT；随后，活化的AKT在转录和翻译后水平驱动糖酵解程序。在转录水平，AKT促进SREBP1c的核转位并上调葡萄糖激酶（GCK）表达，从而促进葡萄糖磷酸化并将葡萄糖来源的碳导入糖酵解途径。在翻译后水平，mTORC2活化的AKT调节GSK3β的活性，其失活解除对多个下游代谢靶标的抑制。在肝脏中，mTORC2-AKT-葡萄糖激酶-SREBP1c轴协调葡萄糖摄取和糖酵解途径与从头脂肪生成的配合，从而将碳水化合物分解代谢与系统性代谢稳态耦合。在癌症背景下，mTORC2-AKT信号通路与PFKFB2相互作用，PFKFB2是糖酵解的限速调节因子。PFKFB2通过促进果糖-2,6-二磷酸的产生来发挥作用，从而在增殖细胞中维持高糖酵解速率。
2.2 糖酵解的关键调控节点
肠道代谢重编程依赖于糖酵解途径中多个关键节点的精细调节。具体而言，葡萄糖摄取、HK2催化的限速磷酸化以及PKM2的双重代谢和转录作用构成了糖酵解的核心调控框架。
2.2.1 葡萄糖摄取：GLUT1/3介导的代谢门户调控
糖酵解的启动以跨膜葡萄糖转运作为限速前提，主要由转运蛋白GLUT1和GLUT3介导。研究表明，GLUT1在多种恶性肿瘤中普遍过表达以维持基础葡萄糖需求，而GLUT3——具有五倍更高的底物亲和力和更优的转运速度——使癌细胞在低葡萄糖微环境中获得葡萄糖获取的竞争优势。因此，GLUT1和GLUT3的失调表达被认为是肿瘤恶性演进的主要促成因素。作为“代谢开关”，GLUT1/3的上调促进UC黏膜中加速的糖酵解通量，呼应其在癌症生物学中的既定作用。在机制上，转录格局由HIF-1α和c-Myc主导；低氧条件下稳定的HIF-1α直接激活这些转运蛋白的转录，而c-Myc通过协同招募至启动子元件强力增强其水平。此外，PI3K/Akt信号通路通过促进GLUT1的膜转位和激活，同时磷酸化一系列下游代谢酶（包括HK2、PFKFB3/4和PKM2），协调多层次的糖酵解重编程。
2.2.2 HK2：调控限速磷酸化的线粒体结合调节节点
葡萄糖进入细胞后，由己糖激酶2（HK2）磷酸化为葡萄糖-6-磷酸（G6P），该反应构成糖酵解的第一个不可逆限速步骤。与其他己糖激酶亚型不同，HK2在肿瘤细胞中显著上调，并具有独特的线粒体锚定能力。这种定位由其N端疏水结构域协调，该结构域介导与电压依赖性阴离子通道（VDAC）的相互作用，从而将HK2牢固锚定于线粒体外膜。这种亚细胞区室化赋予HK2双重功能优势：它促进线粒体输出ATP用于葡萄糖磷酸化的优先获取，从而显著加速糖酵解通量并以丰富的生物合成前体滋养合成代谢。同时，通过保护线粒体外膜的渗透性屏障，HK2抑制细胞色素c释放，直接拮抗内源性凋亡信号通路。HK2的转录格局由一系列致癌级联网络协调，包括PI3K/Akt、MAPK和NF-κB通路。除其经典酶学特征外，新出现的证据将HK2确定为调节mTORC1活性并驱动免疫微环境重塑的信号转导因子。HK2的线粒体解离是免疫细胞响应急性应激的关键事件。在稳态条件下或存在促生存信号时，Akt抑制GSK3β活性以维持HK2的线粒体定位。相反，在炎症应激下，活化的GSK3β直接在Thr473和Ser465残基磷酸化HK2，触发其从线粒体脱离。这种转位不仅损害有效的能量耦合，还作为协调中性粒细胞凋亡和氧化爆发的关键分子开关。
2.2.3 PKM2：由寡聚状态转换调控的双功能代谢与转录枢纽
糖酵解的末端调控守门人由M2型丙酮酸激酶（PKM2）主持，其通过可逆的寡聚转换执行双重代谢和转录程序而著称。在其高活性四聚体状态下，PKM2催化磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）向丙酮酸的不可逆转化，推动糖酵解碳通量进入终末阶段以高效产生ATP。相反，当PKM2解离为低活性二聚体时，上游糖酵解中间体积累并被分流至磷酸戊糖途径和丝氨酸合成途径。这种代谢重连提供必需的生物合成构件——包括核苷酸、氨基酸和脂质——以维持快速增殖肿瘤细胞的生物量需求。更为关键的是，二聚体形式的PKM2经历核转位，在其中承担转录共激活因子和蛋白激酶的非经典角色。在UC肠道黏膜炎症微环境中，PKM2四聚体与二聚体之间的平衡受到多种翻译后修饰（PTMs）的精细调控，FGFR1介导的Tyr105磷酸化、Lys305乙酰化和ROS诱导的Cys358氧化共同抑制PKM2活性，从而将代谢通量转向生物合成途径。同时，促炎信号触发LDHA在Tyr10残基的磷酸化。该修饰增强LDHA对其底物NADH的结合亲和力，加速丙酮酸向乳酸的转化，以维持应激下免疫细胞的快速能量需求。除磷酸化和氧化等快速调节机制外，关键代谢酶蛋白质稳定性的控制是免疫细胞代谢重编程的基石。PFKFB3作为糖酵解的主调节因子，在免疫细胞活化期间高表达以驱动ATP产生。然而，其细胞内丰度受泛素连接酶复合物APC/C-Cdh1的严格控制，该复合物介导PFKFB3的泛素化及随后的蛋白酶体降解，有效约束糖酵解通量。在肠道炎症微环境中，该降解机制的失调可导致中性粒细胞或巨噬细胞中持续的代谢过度激活，最终加剧氧化应激和组织损伤。
2.3 免疫代谢的时空协调：通过mTOR-糖酵解轴重塑免疫细胞命运决策
尽管mTORC1和mTORC2通过共同催化亚基在进化上相关联，但它们在免疫系统中作为糖酵解通量的非冗余调节因子发挥作用。这种功能差异源于它们对上游信号和效应底物的差异性招募，最终导致谱系特异性的生理结果。mTORC1作为营养敏感型启动子，协调效应子相关的糖酵解程序。在CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）和Th17细胞中，TCR参与伴随共刺激触发mTORC1激活，通过S6K1/4E-BP1信号轴选择性增强HIF-1α mRNA的转录。积累的HIF-1α蛋白与c-Myc复合，共同激活葡萄糖转运蛋白GLUT1和限速糖酵解酶，从而建立对克隆扩增和效应细胞因子产生不可或缺的高糖酵解通量。相反，在Tregs中，mTORC1活性的抑制对于维持Foxp3稳定性不可或缺。不受约束的mTORC1驱动的糖酵解损害其抑制能力，强调了mTORC1介导的代谢调节作为效应谱系和调节谱系命运决策的核心仲裁者的关键作用。相比之下，mTORC2在很大程度上对于效应细胞中的急性糖酵解爆发是非必需的，但它是分化和记忆形成过程中代谢适应的独特需求。通过Rictor缺失在CD8+ T细胞中进行的mTORC2遗传消融未能扰乱效应期糖酵解，但严重损害长期记忆细胞的生成。这表明mTORC2与代谢重构之间的连接与mTORC1驱动的糖酵解解耦，且与细胞存活和记忆潜力密不可分。交替活化（M2）巨噬细胞具有特征性的mTORC2依赖性糖酵解程序。在这种状态下，mTORC2与IL-4/STAT6信号轴协同驱动转录因子IRF4的诱导，后者随后反式激活M2极化和组织修复功能所必需的糖酵解基因。
因此，mTORC1作为主开关，将营养感知与快速促炎糖酵解耦合；相比之下，mTORC2作为情境依赖性调节因子，根据免疫反应的特异性生物能量和生物合成需求微调糖酵解程序，从而满足记忆性、调节性和稳态免疫的特殊需求。
3 免疫细胞中mTOR-糖酵解轴的代谢失调：炎症的驱动因素
3.1 中性粒细胞
作为先天免疫系统的首要快速反应效应细胞，中性粒细胞经历大规模跨上皮迁移以对抗肠道内的微生物入侵。然而，它们不受约束的激活和促炎分泌组的释放往往从保护性监视转变为黏膜附带损伤的主要催化剂。中性粒细胞中法尼醇X受体（FXR）功能的丧失建立了病理性前馈环路，其中不受约束的mTORC1信号驱动向糖酵解的代谢重编程。这种增强的糖酵解通量直接助燃一系列促炎效应功能——包括过量的活性氧（ROS）产生、中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成和增强的趋化性——共同加剧肠道黏膜损伤。近期研究表明，INT-747（奥贝胆酸）——一种半合成胆汁酸衍生的FXR激动剂——的药理学干预显著抑制mTORC1介导的糖酵解通量，并减弱源自IBD患者的中性粒细胞的炎症效应反应。这种调节有效重建中性粒细胞稳态并减轻肠道炎症。在UC发病过程中，肠道炎症微环境通过激活mTOR/HIF-1α信号通路驱动中性粒细胞代谢重编程，协调从氧化磷酸化向PFKFB3介导的高通量糖酵解状态的代谢转变。这种免疫代谢失调不仅显著增强ROS爆发和NETs的释放，还通过“mTOR-糖酵解-NETs”轴的持续激活延续黏膜屏障损伤和炎症浸润。总之，这些发现将mTOR-糖酵解轴确定为UC中调控中性粒细胞促炎激活的关键代谢开关。
3.2 巨噬细胞
作为黏膜稳态不可或缺的守门人，肠道巨噬细胞利用其深刻的功能可塑性，在对共生微生物群的免疫耐受和对肠道病原体的警惕性免疫监视之间协调精妙的平衡。mTOR信号轴在巨噬细胞内充当关键的代谢变阻器，其中mTORC1和mTORC2协调不同但相互关联的生物能量程序。mTORC1作为驱动糖酵解通量的主要引擎，通过增强HIF-1α和c-Myc的翻译发挥作用；相反，mTORC2作为葡萄糖利用的代谢守门人，调节Akt依赖性葡萄糖摄取并将代谢中间体导向生物合成或氧化途径。这种“以mTOR为中心的代谢开关”最终决定巨噬细胞的功能可塑性，弥合营养感知与免疫极化之间的基本鸿沟。新出现的证据表明，薯蓣皂苷调节mTORC1/HIF-1α和mTORC2/PPAR-γ信号轴以抑制有氧糖酵解，同时增强脂肪酸氧化，从而驱动M2巨噬细胞极化以减轻UC中的肠道炎症。此外，ZNF667作为有氧糖酵解转换的负调节因子；通过阻止mTOR介导的代谢重编程，它减弱LPS诱导的巨噬细胞促炎爆发，有效剥夺生物能量需求高的炎症反应所需的燃料并恢复代谢稳态。在UC复杂的肠道微环境中，巨噬细胞整合缺氧、病原体相关分子模式（PAMPs）和促炎细胞因子的信号，触发mTORC1信号通路的过度激活。这最终导致向有氧糖酵解的病理性代谢重连，其特征为HIF-1α的稳定化和关键限速酶（包括PKM2和PFKFB3）的上调。这种转变使巨噬细胞偏向致病性M1表型，导致IL-1β和IL-6的大量分泌。此外，糖酵解副产物（尤其是乳酸）在细胞外环境中的积累建立了前馈环路，强化mTOR活性并抑制抗炎调节因子。这种mTOR-糖酵解轴驱动的免疫代谢失衡不仅破坏巨噬细胞的稳态维持，也是助燃UC中肠道炎症慢性化和持续性黏膜屏障损伤的核心分子机制。总之，mTOR驱动的有氧糖酵解作为调控巨噬细胞表型可塑性的主免疫代谢调节因子。对该代谢开关的策略性操作允许重定向巨噬细胞极化，从而拦截从过度炎症级联到肿瘤微环境成熟的各种病理进展。
3.3 3型固有淋巴细胞
作为肠道界面的典型稳态哨兵，3型固有淋巴细胞（ILC3s）通过RORγt依赖的IL-22/IL-17细胞因子轴整合微生物群衍生代谢物和神经内分泌信号，从而精确协调黏膜屏障完整性和抗菌防御。关于UC的临床进展，有观点认为ILC3s协调IL-22/IL-23驱动的上皮再生程序的能力受损直接导致黏膜修复潜力的崩溃和结肠组织损伤的持续。有趣的是，这一观点与早期发现及近期证据形成鲜明对比，后者均得出结论认为ILC3s在小鼠模型中赋予对炎症性肠病的保护作用。在ILC3s中mTOR-糖酵解轴的背景下，研究阐明ILC3效应 potency 从根本上锚定于mTOR响应性代谢环路。该环路将加速的糖酵解与线粒体来源的氧化还原信号同步，从而为RORγt驱动的黏膜细胞因子协调提供不可或缺的生物能量和调节信号。此外，研究表明肠道微生物群衍生代谢物，如短链脂肪酸（SCFAs），通过G蛋白偶联受体（GPCRs）和mTOR信号通路校准ILC3s的代谢阈值。总之，ILC3亚群（NCR+与NCR?）的功能二分法由mTOR-糖酵解轴驱动的代谢可塑性所支配，该轴决定肠道炎症期间从保护性IL-22产生向致病性IFN-γ分泌表型的表型转变。在疾病稳定期，NCR+ ILC3s利用适度糖酵解支持RORγt表达和IL-22分泌，从而促进组织修复。然而，在慢性炎症的代谢约束下——如缺氧或葡萄糖剥夺——增强的糖酵解活性可能触发ILC3s向致病性“ex-ILC3”表型的转化。这些细胞转换为IFN-γ产生，有效地从保护性介质转变为炎症放大器。相反，在UC急性期，NCR? ILC3s通过IL-17招募大量中性粒细胞浸润并诱导促炎趋化因子释放，进一步加剧黏膜组织损伤。
3.4 CD4+T细胞
T细胞群作为肠道适应性免疫格局的主要协调者，赋予黏膜免疫监视所需的时空精度。这一角色对于维持系统性免疫耐受与保护性防御性炎症之间的微妙平衡至关重要。肠道T细胞区室具有复杂的层级结构，表型谱从提供快速黏膜细胞毒性的先天样上皮内淋巴细胞（IELs）延伸到存在于固有层（LPLs）的特化效应细胞群。在UC的病理微环境中，mTORC1和mTORC2信号通路作为中央分子开关，协同协调CD4+ T细胞分化和可塑性。这些通路介导的代谢重塑是肠道免疫稳态的基本决定因素。具体而言，mTORC1与HIF-1α协同增强糖酵解通量，从而驱动Th1和Th17细胞的促炎极化。相反，mTORC2通过Akt信号轴特异性诱导Th2细胞发育，同时微调Treg细胞的抑制能力和稳定性。由异常mTOR信号触发的免疫代谢失调，其特征为效应T细胞的致病性扩增——由对糖酵解的过度依赖驱动——以及在严重代谢应激下Th17/Treg平衡向促炎表型的病理性转变。这些改变支撑了UC患者中持续的黏膜免疫激活和不消退性炎症。
这些CD4+ T细胞在UC肠道微环境中的差异性分化——最显著的是关键的Th17/Treg免疫轴——由共生代谢组和位点特异性转录网络协同协调，从而维持肠道免疫微环境的微妙平衡。研究表明，mTOR-HIF-1α信号轴通过精确调节糖酵解通量决定Th17和Treg细胞之间的相互转化。虽然mTORC1介导的有氧糖酵解诱导对于Th17致病性相关的合成代谢需求和表观遗传重塑不可或缺，但其过度激活矛盾地 destabilizes Foxp3+抑制程序。这种代谢分叉由糖酵解酶和营养转运蛋白的策略性协调所决定，从而以Treg介导的免疫耐受为代价助燃Th17谱系定型。在UC发病过程中，mTOR-HIF1α轴被确定为助燃肠道炎症级联的关键代谢支点。该轴通过将CD4+ T细胞命运偏向糖酵解依赖性Th17致病性，同时损害Treg池的抑制完整性来加剧疾病——这一病理过程可通过mTOR抑制逆转。研究表明，黄芪多糖（APS）减弱mTOR/HIF-1α介导的糖酵解通量，从而将T细胞分化导向Foxp3驱动的免疫耐受表型，最终改善结肠炎症。另有研究提出，GPR120信号通过抑制mTOR驱动的糖酵解程序，有效将CD4+ T细胞命运从致病性Th17浸润重定向至IL-10产生的调节表型，从而恢复肠道稳态。总之，mTOR-糖酵解轴作为代谢导管，将免疫格局向促炎状态倾斜。通过以Treg稳定性为代价赋能致病性Th17谱系，该轴维持了阻止肠道黏膜病变愈合的代谢偏倚。
总之，在促炎轴上，mTORC1激活协调Th17细胞、M1极化巨噬细胞和中性粒细胞的代谢重编程。值得注意的是，中性粒细胞利用糖酵解爆发为其关键效应功能提供燃料，包括趋化、脱颗粒和NETs释放。该过程由mTOR/HIF-1α信号级联介导，糖酵解诱导的程度与急性组织损伤的严重程度正相关。相反，在稳态和修复前沿，mTORC2信号对于维持Treg细胞和M2巨噬细胞的代谢灵活性和免疫抑制效力不可或缺，从而间接强化肠道屏障完整性并促进黏膜愈合。尽管mTOR-糖酵解轴代表了推进UC免疫代谢治疗策略的基础支柱，但肠道格局固有的时空复杂性和细胞异质性仍是关键决定因素。鉴于尚未开发的巨大临床潜力，该轴应被战略性地整合到精准靶向干预措施的开发中。
4 肠道上皮细胞中mTOR-糖酵解轴的代谢重连：从屏障破坏到黏膜修复受损
mTOR信号通路在肠道上皮内充当核心代谢变阻器，精巧地协调肠腔营养感知与黏膜再生动力学及自噬驱动的蛋白质稳态的耦合，以维护肠道屏障完整性。肠道上皮细胞（IECs）的代谢格局由精细调控的糖酵解程序主导，该程序作为基本生物能量检查点，在稳态和炎症应激下协调黏膜生态位重塑和适应性屏障反应。作为IECs中整合的“代谢-效应”枢纽，mTOR-糖酵解信号轴在异常激活时将营养感知与致病性代谢重编程耦合，最终决定从黏膜稳态向炎症性屏障崩溃的表型转变。炎症的特征是偏向有氧糖酵解和乳酸产生的代谢转换。具体而言，顶端HK2表达作为上皮细胞严重代谢重塑的标志，预示着即将发生的黏膜溃疡或糜烂。这表明失调的上皮HK2表达作为加剧肠道炎症的驱动因素。同时，PDK2在活动性UC患者中显著上调，其过表达提示IECs内严重的线粒体功能障碍。至关重要的是，这些病理过程由上游mTOR信号通路的激活触发。微环境内由此产生的细胞代谢紊乱最终导致黏膜屏障的崩溃。
值得注意的是，多种制剂，包括卤代酰氨基吡啶类分子（P2281）、黄酮类衍生物3”,4”,5”-三羟基黄酮（THF；NJK16003）、热休克因子2（HSF2）、Metrnl和菊粉型果聚糖（CP-A），作为强效mTOR抑制剂发挥作用。这些候选药物通过拮抗mTOR信号通路保护黏膜屏障，随后减弱IEC凋亡并增强自噬以促进组织修复。同时，黄藤素（PAL）和大麦叶已被证明通过抑制糖酵解代谢重编程恢复IEC屏障，从而改善UC的临床症状。尽管mTOR信号通路和葡萄糖代谢作为IEC稳态的独立调节因子已被广泛表征，但关于它们在统一的mTOR-糖酵解轴内功能串扰的证据仍然明显匮乏。
5 跨细胞类型整合分析
除作为单纯的结构导管外，肠道上皮与黏膜免疫细胞群作为相互依赖的功能实体协同运作。在这一连接中，相互的分子信号和代谢反馈环路精巧地协调稳态免疫监视与效应炎症反应之间的时空转变。
5.1 肠道上皮细胞与巨噬细胞
肠道上皮细胞与固有层驻留巨噬细胞之间的稳态连接表征了独特的、生态位依赖的串扰。具体而言，上皮来源的指导信号，如CSF1和TGF-β，将巨噬细胞重编程为非炎症性、“促消退”表型；反过来，这些巨噬细胞提供旁分泌营养支持以相互调节上皮祖细胞增殖和黏膜伤口愈合。新出现的证据表明，mTORC1信号轴协调黏膜炎症分泌组的功能分叉，驱动肠道上皮Caco-2细胞和THP-1来源巨噬细胞在相同代谢刺激下表现出不同甚至截然相反的细胞因子表达模式。在代谢水平上，酒精诱导的肠道上皮细胞线粒体损伤引发剂量依赖性生物能量危机，需要代偿性糖酵解转变，最终导致屏障崩溃。这种结构失效与随后微生物PAMPs和上皮来源代谢应激信号的转位协同，共同协调肠道巨噬细胞的促炎重编程。总之，这些发现强调mTORC1-糖酵解信号轴不仅在稳态下协调肠道上皮细胞与促消退巨噬细胞之间的共生连接，还可能通过响应线粒体应激和糖酵解重编程驱动“代谢-分泌”分叉，决定向病理性促炎格局的表型转变。
5.2 肠道上皮细胞与T细胞
肠道上皮细胞（IECs）与黏膜CD4+ T细胞亚群之间存在双向串扰。证据表明，IECs作为表达MHC II的非经典抗原呈递细胞，通过差异性调节效应性和
