综述：急性缺血性卒中无复流现象：机制、测量与分子标志物

《Frontiers in Neurology》：No-reflow in acute ischemic stroke: mechanisms, measurements, and molecular markers

　　

背景：无复流（no-reflow）是急性缺血性卒中（acute ischemic stroke）中的一个关键微血管现象，患者尽管成功实现了大血管闭塞（large vessel occlusion, LVO）的再通，但仍未能获得充分组织再灌注。该现象至少影响25%的再灌注后患者，其根源在于持续的微血管功能障碍阻碍了缺血组织正常血流的恢复，从而导致持续性损伤。 目的：本文综合梳理了无复流现象的历史、机制、诊断及治疗视角，旨在阐明其病理生理学，并指出限制临床转化的关键空白。 方法：采用叙述性综述方法，基于基础实验研究与当代临床文献。证据按机制领域、测量方式及治疗策略进行组织，整合了分子、影像及神经介入领域的发现。 结果：无复流源于多种相互作用的机制，包括来自栓塞碎片、血小板聚集、红细胞/纤维蛋白沉积及白细胞嵌顿（其中中性粒细胞可滞留于毛细血管内阻碍血流）所导致的微血管闭塞。由内皮功能障碍、氧化应激、坏死性凋亡（necroptosis）、小胶质细胞激活及周细胞收缩驱动的血管重塑进一步损害灌注，而细胞毒性水肿则导致微血管受压。由于缺乏标准化诊断标准，测量方法仍不一致，现有工具涵盖基于TICI（Thrombolysis in Cerebral Infarction）的血管造影评估、灌注成像及分子生物标志物。新兴疗法针对远端栓塞、微血管血栓形成、血管收缩、炎症及缺血预处理，而选择性低温在实验模型中显示出潜力。 结论：无复流现象是卒中后功能恢复的多因素障碍，其临床影响因诊断模糊而被放大。推进实时测量工具及基于机制的疗法对于改善再通后预后至关重要。

引言

无复流（no-reflow）是急性缺血性卒中（AIS）中的一个关键现象，即尽管大血管闭塞（LVO）成功再通，患者仍因微血管功能障碍而无法恢复功能独立。这种矛盾状态阻止正常血流到达脑组织，导致持续性组织损伤。该现象至少在25%的再灌注病例中出现，但不同诊断标准下报告的发生率介于1%至81%之间。“无复流”指在AIS患者接受溶栓或取栓实现近端大动脉再通后仍存在的远端低灌注状态，主要影响毛细血管前微动脉、毛细血管和毛细血管后微静脉，这些微血管直径介于6至20μm，由内皮细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞、神经元和周细胞构成。半个多世纪以来的科学研究已在动物模型和人类受试者中验证了其存在，且其与不良临床结局的相关性凸显了解决该问题对改善AIS预后的重要性。该现象亦见于心脏、骨骼肌和肾脏等其他器官。无复流与无效再灌注（futile reperfusion）或临床无效再灌注并非同义词。

无复流的历史沿革

脑部“无复流”概念最早于1960年报道，随后Ames等人的开创性研究证实，兔脑在经历全脑缺血并恢复近端大动脉血流后，部分区域未能重新获得灌注。早期研究提示滞留在毛细血管内的血液成分导致了低灌注，后续研究进一步强调了血液成分在“无复流”中的关键作用。Crowell和Olsson于1972年在局灶性缺血模型上的研究，以及Little等人的工作，进一步明确了微血管充盈缺损以及肿胀的内皮细胞和星形胶质细胞终足对微血管的压迫作用。脑部“无复流”的首个临床证据出现在1994年，Baird等人在一例接受链激酶溶栓治疗的患者中，通过单光子发射计算机断层扫描（SPECT）观察到成功的大动脉再通与再灌注失败之间的不匹配。2006年，Albers等人应用磁共振灌注（MRP）技术，率先在溶栓后患者中识别出“无复流”。

无复流的机制

多种机制共同导致无复流现象，常涉及脑血管系统中各类细胞成分的功能障碍。该现象是多因素的，包括微栓塞形成、微血管受压及微血管收缩。

微血管闭塞

原始血栓的栓塞碎片或原位血小板活化、黏附和聚集形成的局部血栓可闭塞微血管。红细胞和纤维蛋白沉积也是削弱微循环的其他促成因素。中性粒细胞及其他白细胞可滞留在毛细血管网内，阻碍血流并加重组织损伤。这种停滞已被观察到可引起脑血流淤滞，抗中性粒细胞疗法在恢复微血管灌注方面显示出前景。LVO取栓可能使栓子脱落并顺血流方向移动，造成远端闭塞。富含红细胞的较软栓子更易迁移，而富含血小板和纤维蛋白的较硬栓子则不易迁移。

伴有微血管受压和/或收缩的血管重塑

缺血性卒中中脑血流的快速丧失会立即导致有害的血管重塑，部分原因是内皮型一氧化氮合酶（eNOS）受到抑制。炎症和活性氧（ROS）加剧内皮损伤、坏死性凋亡、小胶质细胞激活及周细胞功能障碍。维持正常血管张力至关重要的内皮细胞（EC）与平滑肌细胞之间的缝隙连接破坏也导致血管张力调节失调。对缺血高度敏感的周细胞可发生不可逆性收缩乃至最终死亡，进一步阻碍血流。周细胞收缩由氧化亚硝化应激和钙超载引起。星形胶质细胞也在调节脑血流中发挥作用，其在卒中期间的功能障碍可导致血管收缩。小胶质细胞在卒中后转变为反应性表型，促进血脑屏障（BBB）破坏并释放蛋白酶进一步损伤血管。微血管受压主要由细胞毒性水肿驱动，尤其是由离子通道和水通道蛋白介导的星形胶质细胞终足肿胀所致。

无复流的测量

目前尚无无复流的定义或诊断标准，且各诊断技术的测量方法缺乏共识。准确且一致的无复流测量仍是挑战，已有多种方法正在探索中。

神经介入测量

脑梗死溶栓分级（TICI）量表用于通过数字减影血管造影（DSA）测量毛细血管期染色来评估再灌注。然而，不同研究中关于成功再通和再灌注的TICI/改良TICI（mTICI）评分定义各异，导致不一致。扩展改良TICI量表（eTICI）用于取栓临床试验和干预试验，纳入TICI2b、2c级可能会高估无复流现象。基于DSA的TICI评分可能在时间上偏早，不利于正确诊断无复流。一项西班牙系列研究报告显示，再通达到IIb-III级的比例为92.8%。低灌注模式在TICI 2a级中100%出现，在2b级中占63%，在TICI III级中占43%。美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分与低灌注体积之间存在良好相关性（r = 0.38, p < 0.01）。一些研究使用改良Rankin量表（mRS）评分作为无复流的替代指标，将评分≥3视为无效再灌注的证据，但此方法有局限性，因为mRS可能受多种因素影响。

神经影像学

从胶体碳染色到现代灌注成像如CT灌注（CTP）、MR灌注（MRP）和动脉自旋标记（ASL）。CT灌注和MRI用于评估平均通过时间及其方差，可指示微血管功能。体素内不相干运动（IVIM）成像显示缺血核心和半暗带区域的灌注分数均降低，可作为微血管损伤的标志物，并与不良预后相关。血氧水平依赖（BOLD）MRI反映脑血管反应性，在再灌注不良区域出现的延迟响应提示潜在的微血管损伤。近期研究表明，液体衰减反转恢复（FLAIR）序列上的高信号血管征（FHV）反映了皮质动脉内的缓慢血流，与侧支循环受损相关。一项研究评估了急性缺血性卒中成功取栓后FHV的存在情况，发现它是持续性灌注缺损和早期更差神经功能结局（取栓后NIHSS评分改善不佳）以及出血转化可能性降低的可靠影像学生物标志物。作者假设这种血流受损可能反映了无复流现象，并可作为一种非侵入性的有用生物标志物。经颅多普勒（TCD）利用搏动指数（PI）或阻力指数（RI）提供实时微血管阻力监测。ASL是另一种无需造影剂暴露的方法，具有良好的空间和时间分辨率。激光散斑对比成像（LSCI）和双光子显微镜用于动物模型中监测脑血流和可视化微血管网络，评估毛细血管通畅性和红细胞流速。此外，对比增强超声、近红外光谱（NIRS）和漫射相关光谱（DCS）也被用于微循环映射。

组织病理学测量

离体组织学研究用于确定再通后的血管通畅性，常涉及微血管通畅性染色。这些方法提供了对微血管结构的深入了解，但由于需要活检，其临床转化受限。

无复流的分子标志物

已鉴定出几种分子标志物作为无复流的潜在预后指标。

中性粒细胞计数与中性粒细胞-淋巴细胞比值

中性粒细胞积聚增加和高NLR与不良临床结局和再灌注不佳相关。中性粒细胞通过增加小静脉中的滚动和黏附参与脑缺血再灌注损伤。

白细胞介素

高水平白细胞介素-6（IL-6）与无复流相关，入院时低水平IL-6则与完全再灌注相关。IL-6参与炎症、血栓形成和止血。白细胞介素-1（IL-1）水平也被证明可预测再灌注疗效。

其他标志物

胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、总tau蛋白和神经丝轻链的升高速率与不良临床结局相关。T细胞化学吸引物C-X-C基序趋化因子配体11（CXCL-11）在闭塞区域显著升高，是一个潜在的预后指标。在卒中模型中，P-选择素和E-选择素在脑微血管和外周血中均升高。早期生长反应基因-1（Egr-1）敲除小鼠表现出增加的缺血后脑血流，表明其在无复流中的作用。高血糖也与不良临床结局相关。

治疗策略

缩短再通时间理论上可降低无复流的可能性，这基于动物模型和心肌梗死的研究结果。预防远端栓塞：诸如栓塞保护装置、血栓抽吸和动脉内溶栓等策略可减少血栓碎裂并改善再灌注。缩短发病至再通时间：减少从卒中发病到再通的时间可降低无复流发生率，因为延长缺血与其发展有关。抗血栓和抗血小板治疗：这些疗法包括GP IIb/IIIa受体拮抗剂、磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，可预防微血管血栓形成并改善血流。西洛他唑和糖蛋白IIb/IIIa药物在再灌注治疗中用作附加疗法。血管性血友病因子（vWF）抑制剂通过阻断糖蛋白Ibα或使用ADAMTS13裂解vWF，以及基因编辑疗法。血管扩张剂：预防周细胞收缩或星形胶质细胞肿胀的治疗方法，以及腺苷和一氧化氮等药物，可降低脑毛细血管阻力并恢复微循环通畅性。针对压迫的治疗：甘露醇、低温、AQP4调节、纳米颗粒。针对收缩的治疗：尼莫地平、尼卡地平、维拉帕米、伊普他卡林、钙调节。针对炎症/ROS的治疗：纳米颗粒、腺苷、一氧化氮、PDE抑制剂、抗氧化剂。缺血预处理：涉及重复短时间的缺血伴间歇性再灌注，在临床前研究中显示出保护作用，并可能减轻无复流。多数心脏病学研究提供了缺血后处理的有用信息。治疗性低温：诱导降温，特别是选择性治疗性降温，在保护免受无复流影响方面显示出前景。在实验模型中，仍需更多临床证据。低温治疗可通过降低缺血体积和改善预后发挥作用。