《Frontiers in Immunology》：Type I interferon in psoriasis: mechanisms and clinical implications
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银屑病是一种慢性、复发性、免疫介导的炎症性皮肤病，其中肿瘤坏死因子（TNF）/白细胞介素-23（IL-23）/白细胞介素-17（IL-17）轴在成熟斑块的维持中发挥核心作用。然而，这一经典框架并不能完全解释由皮肤损伤、屏障破坏、感染及自身核酸释放所触发的早期免
银屑病是一种慢性、复发性、免疫介导的炎症性皮肤病，其中肿瘤坏死因子（TNF）/白细胞介素-23（IL-23）/白细胞介素-17（IL-17）轴在成熟斑块的维持中发挥核心作用。然而，这一经典框架并不能完全解释由皮肤损伤、屏障破坏、感染及自身核酸释放所触发的早期免疫事件，也不能完全解释特定的临床表型。Ⅰ型干扰素（IFN-I）是参与抗病毒防御和危险感知的可诱导细胞因子，在银屑病易感皮肤中可能从保护性免疫介质转变为致病性炎症放大器。组织损伤后释放的自身核酸可与抗菌肽（如LL37）形成免疫刺激复合物，这些复合物激活固有免疫应答并诱导IFN-I产生。该过程可促进树突状细胞成熟并放大IL-23/IL-17炎症通路。本综述将IFN-I呈现为一种阶段依赖性和表型特异性的免疫模块，在银屑病中将早期危险感知与后续炎症放大相连接。研究人员重点关注IFN-I在皮肤危险反应中的保护作用、LL37介导的异常核酸感知、多细胞IFN-I皮肤特征、IFN-I与IL-23/IL-17轴的阶段特异性整合，以及IFN-I活性增强的临床背景。此外，研究人员简要讨论了酪氨酸激酶2（TYK2）作为IL-23、IL-12和IFN-I信号汇聚节点的治疗意义。明确IFN-I在不同皮损阶段和临床表型中的作用可能改进银屑病的免疫病理学模型，也可能为疾病分层、疗效预测和个体化治疗提供基础。
**1 引言**
银屑病是一种慢性、复发性、免疫介导的炎症性皮肤病，以表皮增生、角质形成细胞异常分化、血管重塑及固有和适应性免疫细胞浸润为特征。肿瘤坏死因子（TNF）/白细胞介素-23（IL-23）/白细胞介素-17（IL-17）通路已成为解释斑块型银屑病发病机制的核心炎症轴，靶向TNF、IL-23、IL-17A、IL-17F及IL-17受体的生物制剂具有显著临床疗效。然而，该轴主要解释已established皮损中慢性炎症的维持，难以解释皮肤损伤、感染、机械应力及屏障破坏如何转化为早期银屑病样炎症。Ⅰ型干扰素（IFN-I）为理解银屑病早期免疫激活提供了重要视角。在银屑病易感皮肤中，损伤或细胞死亡释放的自身DNA和自身RNA可与抗菌肽LL37形成免疫刺激复合物，激活浆细胞样树突状细胞（pDCs）和角质形成细胞，诱导干扰素-α（IFN-α）、干扰素-β（IFN-β）及干扰素刺激基因表达。
**2 IFN-I作为可诱导的皮肤危险应答程序**
皮肤既是物理屏障，也是免疫活性组织。在健康皮肤中，IFN-I并非持续高表达，而是在病毒感染、组织损伤或屏障破坏后快速诱导。IFN-I通过干扰素-α/β受体（IFNAR）激活Janus激酶-信号转导与转录激活因子（JAK-STAT）通路并诱导干扰素刺激基因，建立抗病毒状态、增强抗原呈递、调节趋化因子产生。当该应答短暂且与危险信号强度匹配时具有保护作用。然而，当IFN-I被自身核酸激活或其终止受损时，同一诱导性防御程序可变为致病性。在银屑病易感个体中，保护性IFN-I应答可能降低皮肤炎症阈值，激活树突状细胞、促进趋化因子梯度，为后续适应性免疫扩增准备组织环境。因此，IFN-I在银屑病中的生物学意义高度依赖于情境，短暂信号支持宿主防御，而持续、重复或错误导向的信号可能参与致病性炎症。
**3 异常核酸感知与多细胞IFN-I皮肤特征**
将组织损伤与IFN-I激活联系起来的关键机制是自身核酸的异常识别。在银屑病皮肤中，抗菌肽LL37可与损伤或死亡细胞释放的自身DNA和自身RNA结合，形成免疫刺激复合物，保护核酸免于降解并递送至内体Toll样受体（TLRs）。在pDCs中，LL37-自身DNA和LL37-自身RNA复合物分别激活TLR9和TLR7，而TLR8介导的反应主要发生在髓样树突状细胞中。此外，LL37还可作为T细胞自身抗原，在约三分之二的斑块型银屑病患者中检测到LL37特异性CD4
+和/或CD8
+ T细胞。pDCs是IFN-I的最强产生者，在早期银屑病皮损中主要募集至真皮。角质形成细胞作为第二层参与者，可产生IFN-β并诱导干扰素刺激基因表达。中性粒细胞胞外陷阱（NETs）含有DNA、RNA、组蛋白、颗粒蛋白及LL37，可进一步放大核酸驱动的炎症，尤其在嗜中性粒细胞丰富的急性或脓疱性表型中。总体而言，银屑病的IFN-I皮肤特征应理解为多细胞上皮-免疫相互作用的产物。
**4 IFN-I与IL-23/IL-17轴的阶段特异性整合**
IFN-I和IL-23/IL-17轴代表动态炎症级联反应中时间上相连的组成部分。在早期或损伤相关情境中，IFN-I作为上游免疫警报信号，通过激活树突状细胞、增强抗原呈递、塑造趋化因子网络并促进IL-23产生，支持致病性IL-17产生细胞的募集、激活和极化。一旦IL-23/IL-17轴建立，IL-17和IL-22作用于角质形成细胞，诱导抗菌肽、趋化因子、炎症细胞因子及表皮增殖反应，形成自我维持的炎症循环。该时间模型有助于调和看似矛盾的观察：IFN-α治疗、皮肤损伤、TLR激活或TNF阻断期间IFN-I可诱导或加重银屑病样炎症，而直接抑制IL-17或IL-23对已established斑块高度有效。临床缓解的银屑病皮肤可保留局部免疫记忆，包括组织驻留T细胞和改变的基质或上皮状态，因此皮损复发可能更依赖于组织驻留免疫网络和IL-23/IL-17依赖性回忆应答。
**5 IFN-I活性增强的临床表型及治疗意义**
多项临床观察支持IFN-I在银屑病样炎症中的相关性。IFN-α治疗可诱导新发银屑病或加重现有银屑病。TNF抑制剂相关的矛盾性银屑病是IFN-I失调的清晰临床模型之一，TNF阻断可能损害pDC成熟、维持IFN-I释放并延长固有免疫激活。小斑块型银屑病可能代表另一个IFN-I活性增强的临床背景，其皮损中肌动蛋白抗性蛋白A（MxA）、LL37和IL-36γ表达增加。急性、脓疱性、嗜中性粒细胞丰富或高度活动性皮损也可能具有更强的IFN-I相关核酸炎症成分。然而，这些临床背景并不支持将直接IFN-I阻断作为斑块型银屑病的标准治疗策略。酪氨酸激酶2（TYK2）介导IL-12、IL-23和IFN-I受体下游信号，选择性TYK2抑制可调节多种炎症通路。deucravacitinib（氘可来昔替尼）是一种口服选择性变构TYK2抑制剂，其2期试验和3期POETYK PSO-1/PSO-2试验证明了其疗效和耐受性，4年扩展数据显示持久的疗效和稳定的安全性。16周4期IMMpactful试验显示risankizumab（瑞莎珠单抗）的PASI 90和PASI 100应答率高于deucravacitinib。然而，由于多种TYK2依赖性细胞因子通路被同时抑制，目前临床证据不能将TYK2抑制的治疗效果具体归因于IFN-I信号抑制。精准皮肤病学框架下，银屑病不应被视为所有临床背景下的单一分子实体，IFN-I特征可能有助于识别上游固有免疫激活、矛盾性通路转换或治疗诱导免疫漂移贡献于疾病表达的患者或皮损。
**6 未解决的问题与未来方向**
首先，银屑病发展过程中IFN-I的时间动态需要明确，对非皮损皮肤、前皮损皮肤、早期皮损、已established斑块、消退斑块和复发皮损的纵向采样可能有助于区分与皮损起始相关的IFN-I程序和与炎症维持相关的免疫循环。其次，IFN-I产生细胞与IFN-I应答细胞之间的空间关系需要进一步研究，单细胞转录组学和空间转录组学可能有助于定义IFN-I信号主要来源于pDCs、角质形成细胞还是嗜中性粒细胞丰富区域。第三，IFN-I特征检测需要在临床转化前标准化，不同研究使用了不同指标，包括IFN-α、IFN-β、MxA、ISG15、OAS家族基因、CXCL10及更广泛的干扰素刺激基因模块。第四，IFN-I高表型需要前瞻性验证，矛盾性银屑病、IFN-α诱导银屑病、小斑块银屑病、免疫检查点抑制剂相关银屑病样皮损及急性或嗜中性粒细胞丰富皮损都需要使用统一的转录组学、组织学和治疗应答终点进行研究。最后，IFN-I生物学应整合到更广泛的银屑病免疫模块模型中，不应孤立研究。
**7 结论**
银屑病中的IFN-I信号反映了在易感组织背景下保护性宿主防御程序参与致病性炎症的过程。生理条件下，IFN-I支持抗病毒防御、组织危险感知和免疫协调。然而，在银屑病易感皮肤中，损伤诱导的自身核酸释放、LL37介导的核酸复合物形成、pDC激活、角质形成细胞应激反应及NET相关炎症扩增可能共同将该保护性程序转向炎症起始和扩展。IFN-I与皮损起始和特定表型特异性背景尤其相关，包括Koebner现象、疾病发作、IFN-α诱导银屑病、TNF抑制剂相关矛盾性银屑病及某些IFN-I活性增强的形态学或转录组学表型。相比之下，成熟慢性斑块主要由IL-23/IL-17驱动的角质形成细胞激活和组织驻留免疫网络维持。对IFN-I的阶段特异性和表型敏感性理解可能改进银屑病的免疫病理学模型并支持更精准的临床分层。未来研究应进一步区分IFN-I在不同疾病阶段和临床表型中的功能角色，明确其是作为炎症驱动因子、伴随分子标志物还是治疗相关免疫模块。
