《Frontiers in Immunology》：CD36 in asthma: from a candidate immunometabolic checkpoint to genetic susceptibility
摘要
哮喘源于遗传易感性与环境暴露之间的复杂相互作用，然而连接这些过程的分子通路仍未完全阐明。近期的人类遗传学研究已将CD36（一种多功能B类清道夫受体）与哮喘风险相关联，重新激发了对其在脂质转运之外免疫学功能的关注。越来越多的证据表明，CD36影响疾病发病机制的多个阶段，包括过敏原识别与摄取、免疫细胞活化以及脂质依赖性代谢适应。哮喘保护性变异rs75326924的鉴定进一步将CD36生物学与人类疾病联系起来，并为机制研究提供了遗传学框架。与此同时，新兴研究表明，CD36整合细胞外脂质信号与细胞内免疫代谢程序，以支持持续性炎症反应，从而为环境暴露与疾病易感性之间提供了潜在的机制联系。在本综述中，研究人员讨论了目前将CD36与哮喘易感性和发病机制联系起来的证据，评估其免疫学活性的机制基础，并探讨其作为生物标志物和治疗靶点的潜力。研究人员提出，CD36代表了一个位于环境感知、代谢调控和遗传风险交汇处的候选免疫代谢检查点。
1 引言
1.1 哮喘：持续存在的临床挑战
尽管哮喘的诊断和治疗取得了显著进展，全球仍有超过3亿人罹患该疾病。哮喘是一种生物学上异质性很强的综合征，包含多种亚型，主要特征为慢性气道炎症、气道高反应性和可变性气流受限。在已确认的哮喘炎症内型中，2型（T2）炎症最为常见，以嗜酸性粒细胞性气道炎症及T辅助2（Th2）细胞和2型固有淋巴样细胞（ILC2s）的活化为特征，约占所有哮喘病例的一半。相比之下，T2-low哮喘涵盖中性粒细胞性和少粒细胞性内型，其机制更为异质，包括Th1/Th17相关炎症、氧化应激和神经免疫通路。目前，靶向IgE、IL-5、IL-4Rα和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）的生物制剂已显著改变了重度T2哮喘的治疗格局，可显著抑制下游炎症介质，但仍有相当比例的患者经历急性加重、持续症状或肺功能进行性恶化。哮喘进展由环境暴露、上皮警报信号、免疫代谢和遗传背景共同驱动，阻断任何单一炎症通路均无法提供充分获益。因此，有必要寻找能够整合这些层次的分子节点。
1.2 免疫代谢作为哮喘的新兴研究框架
过去十年中，免疫代谢从根本上改变了我们对免疫细胞生物学的理解。代谢通路不仅被视为细胞能量的来源，也被认为是免疫细胞分化、存活和效应功能的活动性调节因子。在哮喘中，越来越多的证据表明脂质代谢直接参与疾病发病机制。脂肪酸摄取、线粒体β-氧化和脂质介导的信号传导影响多种免疫细胞的活化，包括巨噬细胞、树突状细胞、嗜酸性粒细胞和ILC2s。因此，整合代谢和炎症信号的分子可能在疾病网络中占据关键位置。在这些候选分子中，CD36尤为引人关注。
1.3 CD36：超越脂质转运蛋白
CD36是一种多功能B类清道夫受体，广泛表达于多种免疫细胞和实质细胞，包括巨噬细胞、树突状细胞、血小板、内皮细胞、上皮细胞和ILC2s。因其介导长链脂肪酸和氧化脂蛋白摄取的能力，CD36主要在动脉粥样硬化和代谢性疾病背景下被研究。然而，CD36的功能也类似于模式识别受体，可与氧化磷脂、凋亡细胞、微生物产物和内源性损伤相关分子模式（DAMPs）相互作用。通过与Src家族激酶、Toll样受体（TLRs）和MAPK级联等信号通路的协同作用，CD36影响的炎症反应远超脂质代谢范畴。近期研究进一步证明，CD36参与免疫细胞的代谢编程，尤其是与T2免疫相关的细胞。在活化的ILC2s中，CD36依赖性脂肪酸摄取有助于线粒体代谢和细胞因子产生，揭示了营养感知与过敏性炎症之间此前未被充分认识的关联。
1.4 人类遗传学重新激发对CD36的关注
CD36作为候选哮喘易感基因的兴趣受到人类遗传学最新进展的推动。一项全基因组关联研究（GWAS）鉴定出东亚人群富集的错义变异rs75326924为保护性等位基因，与降低的哮喘易感性和较低嗜酸性粒细胞计数相关。与许多主要依靠差异表达研究支持的候选基因不同，CD36通过直接的人类遗传学证据与哮喘相关联。这一发现重新激发了人们对CD36生物学功能的兴趣，并提出CD36可能通过超越脂质代谢的机制参与哮喘发病。支持这一概念的遗传学和机制证据将在下文详细讨论。
2 CD36为何成为哮喘易感基因
2.1 从脂质生物学到哮喘遗传学
CD36在脂质代谢和动脉粥样硬化领域已被广泛研究，人类遗传学研究也将CD36变异与代谢综合征及相关脂质性状相关联。其介导长链脂肪酸和氧化脂质摄取的能力确立了CD36在细胞能量稳态调节中的关键作用。然而，该受体广泛的配体谱及其在多种免疫细胞中的广泛表达提示其功能可能超越代谢领域。对哮喘的兴趣源于实验观察显示哮喘患者气道和外周免疫细胞中CD36表达升高。CD36表达升高与嗜酸性粒细胞炎症和疾病严重程度相关，而CD36缺陷小鼠在尘螨（HDM）诱导的哮喘模型中表现出气道嗜酸性粒细胞浸润减少、IL-4、IL-5和IL-13产生降低以及气道高反应性减弱。尽管这些发现具有启发性，但CD36究竟是疾病的驱动因素还是仅反映正在进行的炎症过程，仍不清楚。
2.2 人类遗传学和分子证据支持疾病相关性
rs75326924变异是CD36基因中的一个罕见错义突变，与东亚人群哮喘风险降低相关。这一关联在中国队列研究中得到进一步支持，该变异表现出一致的保护效应。在独立的韩国队列中也观察到相似的作用方向，但未达到统计学显著性（Beta = ?0.54，P = 0.086）。值得注意的是，人类分子和细胞水平数据为CD36在哮喘中的作用提供了额外证据。对88名哮喘患者和42名健康对照的原代支气管上皮细胞进行RNA测序分析显示，哮喘患者中CD36表达升高，表明CD36定位于气道上皮界面——环境暴露的关键部位。在外周血中，流式细胞术分析进一步证明哮喘患者淋巴细胞中CD36表达增加。定义ILC2富集群体的CD4?CRTH2+细胞在哮喘患者中也表现出更高的CD36表达水平。这些发现为CD36相关变化在气道和免疫系统中广泛存在提供了人类细胞水平的证据。同一研究将基因分型与血浆蛋白质组学相结合，以研究rs75326924位点相关的分子表型。在Olink炎症蛋白检测panel中——包括1,056名中国个体，覆盖365种蛋白质——携带变异等位基因的个体表现出43种蛋白质的差异表达，其中受影响最显著的免疫相关蛋白包括IL-7、OSM和VEGFA。这些结果表明CD36基因变异可能与更广泛的炎症调控改变相关。然而，该蛋白质组学队列中仅5名个体携带此变异，因此观察到的蛋白质差异需要独立验证，不能解释为CD36功能障碍的直接下游效应。群体遗传学分析为rs75326924的分布提供了额外背景。该位点在东亚人群中表现出显著的群体分化，高Fst和iHS值与其特定人群的进化历史一致。这种人群特异性可能对未来利用CD36作为生物标志物或治疗靶点的研究尤为重要。此外，rs75326924此前已被发现与CD36缺陷和CD36蛋白表达降低相关，进一步支持其功能相关性。因此，与许多位于非编码区的哮喘相关变异不同，rs75326924是一个编码变异，具有可能直接影响CD36蛋白功能的潜在功能联系。然而，该变异是否直接改变配体识别、受体运输或哮喘相关细胞中的脂质摄取仍不清楚。综合来看，遗传学、气道转录组学、细胞学和蛋白质组学数据共同提供了将CD36与哮喘易感性和炎症表型联系起来的人类证据。这些发现增强了将CD36作为哮喘候选免疫代谢调节因子进行研究的生物学依据。
3 CD36作为过敏原暴露的上游传感器
3.1 环境暴露是过敏性气道炎症的起始步骤
过敏性气道炎症的发展需要识别和处理吸入的环境过敏原。在适应性免疫应答之前，过敏原必须首先被气道上皮细胞和抗原提呈细胞（APCs）检测、内吞并提呈。传统上，这一过程被认为主要依赖模式识别受体，如TLRs和C型凝集素受体。然而，越来越多的证据表明内吞受体也参与环境感知。在这些受体中，CD36占据独特位置，能够识别空气中常见的脂质相关结构。由于CD36介导的识别不需要预先存在的过敏原特异性IgE，它可能在适应性免疫应答建立之前的先天识别阶段发挥作用。
3.2 尘螨：CD36依赖性过敏原识别的最强证据
尘螨（HDM）提供了CD36介导过敏原识别机制的最佳例证。HDM颗粒不仅包含Der p1和Der p2等主要过敏原蛋白，还含有内源性脂质佐剂和含磷脂酰胆碱（PC）的结构，这些结构能够与CD36相互作用。呼吸道上皮细胞和树突状细胞通过CD36依赖性机制内吞这些含PC的颗粒，从而促进过敏原摄取和处理。在机制上，CD36与血小板活化因子受体（PAFR）协同作用，后者识别HDM提取物中存在的PAF样脂质、具有PAF活性的氧化磷脂介质。这种相互作用使得过敏原摄取和炎症信号传导同时发生。实验研究表明，CD36敲除显著减少HDM内吞，抑制Th2分化，降低特异性IgE产生，并减轻嗜酸性粒细胞介导的气道炎症。阻断PC表位可抑制野生型动物的过敏原摄取，但对CD36缺陷小鼠影响甚微，支持CD36在过敏原识别中的直接作用。有趣的是，儿童哮喘患者表现出较低水平的天然抗PC IgM抗体，为PC依赖性通路在人类疾病中的相关性提供了间接临床支持。然而，儿童和成人哮喘之间CD36表达或功能的年龄相关差异证据仍然有限。CD36在致敏期、已确立疾病和慢性气道炎症中是否具有不同作用也不清楚。类似的疑问也出现在过敏三联征中，包括过敏性鼻炎和特应性皮炎。
3.3 超越尘螨：扩展CD36识别过敏原的谱系
HDM的证据是CD36在过敏原识别中作用的基石，但其他数据表明CD36也可能参与对更广泛环境刺激的应答。许多空气传播的过敏原含有能够激活清道夫受体的脂质结合分子结构。真菌的细胞壁结构包含多种致敏成分。例如，CD36介导烟曲霉细胞壁β-葡聚糖的识别和摄取。相比之下，CD36缺陷小鼠表现出烟曲霉摄取受损、CD4+ T细胞应答降低和肺部炎症加重。环境污染物如颗粒物和臭氧可增加气道氧化应激并促进脂质过氧化产物（如氧化磷脂）的积累。作为CD36的既定配体，氧化磷脂可能因此促进CD36依赖性炎症通路的发展。这些观察结果表明，CD36的功能不应被定义为单一过敏原的受体，而应被视为环境暴露过程中产生的保守脂质相关危险信号的传感器。这一更广泛的视角至关重要，因为过敏性气道疾病通常不是由单一过敏原引起的；患者通常持续暴露于过敏原、微生物产物、污染物和内源性DAMPs的复杂混合物中。CD36拥有极其广泛的配体谱，能够整合这种多样性。
3.4 CD36与模式识别受体的协同作用
环境感知很少依赖单一受体。先天免疫系统的激活需要多个受体系统之间的协调行动。CD36是这一原则的典型例证。对巨噬细胞和血小板的研究表明，CD36与Toll样受体（特别是TLR2和TLR6）形成功能性信号复合物。在这些复合物中，CD36促进配体捕获和内化，而下游炎症信号通过经典的MyD88依赖性通路传递，最终激活NF-κB和MAPK信号级联。如前所述，氧化磷脂、微生物产物和环境颗粒物通常同时作用于清道夫受体和TLRs。因此，即使CD36不是主要信号受体，它也可能增强先天免疫激活的效率和强度。因此，CD36不应被视为一个孤立的受体，而应被视为更大的环境感知平台的一部分，能够放大对吸入刺激的应答。
3.5 将环境感知与T2免疫联系起来
过敏原识别的最终结果是启动T2免疫应答。基于上述证据，研究人员提出一个概念框架：环境过敏原暴露通过CD36介导的感知促进过敏原摄取和上皮细胞活化，随后触发警报素释放，导致ILC2s和Th2细胞活化，最终诱导T2气道炎症。重要的是，该模型将CD36置于哮喘通路的上游，使其成为生物制剂治疗的潜在靶点。因此，理论上调节CD36活性可以同时影响多个下游炎症网络。总之，现有证据支持CD36作为参与过敏性气道炎症起始的环境感知受体的作用。然而，仅凭过敏原识别无法解释慢性疾病的持续性。持续炎症需要长期的细胞活化和代谢适应。因此，问题随之而来：免疫细胞在初始过敏原暴露后如何维持其效应功能？这个问题将我们引向CD36生物学中发展最快的领域之一：免疫代谢。
4 CD36将代谢与T2免疫联系起来
4.1 慢性炎症需要代谢适应
哮喘的持续性不能仅用反复过敏原暴露来解释。虽然环境线索触发免疫应答，但慢性炎症需要持续的细胞活化、增殖、存活和细胞因子产生。这些过程对免疫细胞在能量和生物合成方面提出了巨大需求。免疫代谢研究的最新进展表明，免疫细胞功能与代谢状态密切相关。代谢通路不仅是能量来源，还主动调节细胞命运决定、效应程序和炎症反应。在哮喘中，代谢重编程已成为疾病持续性的关键决定因素。ILC2s作为T2炎症中的关键效应细胞，在激活时经历代谢适应。虽然ILC2s可以利用线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）来支持细胞能量需求，但活化的ILC2s也会增加脂质摄取和脂质代谢活性以维持细胞因子产生和效应功能。因此，脂质代谢代表ILC2代谢调控的重要组成部分，而非唯一的能量来源。
4.2 ILC2s作为T2气道炎症的核心驱动因素
ILC2s在先天免疫和适应性免疫系统的界面上占据关键位置。与Th2细胞不同，ILC2s以抗原非依赖性方式激活，能够对组织损伤或过敏原暴露释放的上皮细胞因子做出快速反应，即使在缺乏适应性免疫系统的小鼠中也是如此。在哮喘中，这一反应主要由IL-33、IL-25和TSLP驱动。活化的ILC2s产生大量IL-5和IL-13。IL-5促进嗜酸性粒细胞的分化、募集和存活，而IL-13促进过度黏液分泌、杯状细胞化生、气道高反应性和组织重塑。重要的是，在重度哮喘中已证明ILC2s的持续激活，并可能促成尽管采用细胞因子靶向生物制剂治疗仍存在的残余炎症。这些观察结果表明，维持ILC2功能的机制可能代表一个关键的治疗弱点。
4.3 PPAR-γ建立ILC2功能的代谢程序
在参与ILC2生物学的转录调节因子中，过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）已成为核心代谢调节因子。PPAR-γ在活化的ILC2s中高表达，参与调节脂质摄取、脂肪酸氧化和线粒体代谢。更重要的是，PPAR-γ对ILC2激活至关重要；药理学抑制或删除PPAR-γ基因可显著减少ILC2增殖，抑制IL-5和IL-13产生，并在小鼠模型中显著减轻过敏性气道炎症。此外，Xiao等人证明PPAR-γ直接调节IL-33受体ST2的表达，从而将代谢编程与警报素反应性联系起来。这些发现表明代谢调控不是免疫激活的次要结果，而是ILC2效应程序的组成部分。
4.4 PPAR-γ-CD36轴支持ILC2的代谢适应性
ILC2生物学中的一个核心问题是这些细胞如何在慢性T2炎症期间维持其效应功能。鉴于持续细胞因子产生所需的大量能量需求，代谢适应是ILC2s长期激活的先决条件。CD36被广泛认为是PPAR-γ的下游转录靶标。PPAR-γ的激活促进CD36的转录上调，增强长链脂肪酸（LCFAs）的摄取。这些脂质随后进入线粒体β-氧化通路，产生支持细胞存活和细胞因子产生所需的ATP和代谢中间产物。因此，PPAR-γ-CD36轴提供了一个可能的机制框架，将上皮来源的危险信号与持续性T2炎症联系起来。在上皮损伤后，IL-33的释放激活ILC2s并启动支持其效应功能的代谢程序。在这一过程中，PPAR-γ依赖性CD36上调可能促进LCFA摄取和下游β-氧化，从而促进持续产生IL-5和IL-13所需的代谢适应。该通路并非构成简单的线性信号级联，而是日益被视为驱动慢性T2炎症反应的更广泛免疫代谢网络的一部分。近期研究进一步强调了细胞外脂肪酸作为ILC2激活代谢底物的重要性。与高度糖酵解的效应T细胞不同，ILC2s更依赖脂肪酸代谢来维持其效应功能。通过包括CD36在内的转运系统摄取的长链脂肪酸支持线粒体呼吸并促进持续细胞因子产生。因此，CD36不仅促进脂质摄取，还参与维持ILC2持续激活所需的代谢适应。实验数据表明，药理学或遗传学抑制PPAR-γ可降低CD36表达并损害脂肪酸摄取，同时减少活化ILC2s中的细胞因子产生。人类和小鼠ILC2群体的转录组学分析也表明，脂质代谢通路——包括CD36相关基因网络——在ILC2激活期间富集。尽管在人类哮喘中建立IL-33-PPAR-γ-CD36轴的直接证据仍然有限，但现有数据总体上支持CD36依赖性脂质代谢在维持ILC2效应应答中的作用。
5 CD36作为T2炎症的放大器
5.1 超越过敏原识别和代谢
CD36参与过敏反应的起始和T2免疫的代谢维持。新证据表明CD36也可能参与炎症信号的放大。与仅在免疫激活特定阶段起作用的受体不同，CD36广泛表达于多种免疫细胞并与不同信号通路相互作用。这种广泛的生物学功能表明CD36可能作为分子放大器，将环境感知、先天免疫激活和慢性炎症的持续性联系起来。
5.2 CD36与模式识别受体信号传导
如第3.4节所述，CD36与TLR2和TLR6形成信号复合物，以促进氧化磷脂、微生物脂蛋白和内源性DAMPs的识别。配体结合促进Src家族激酶的募集并激活下游NF-κB和MAPK信号通路，从而增强促炎介质的产生。氧化应激是炎症气道的标志，导致局部组织微环境中氧化脂质和磷脂的积累。其中，几种氧化磷脂酰胆碱（如POVPC、PGPC、KOdiA-PC和oxPCCD36家族成员）已被证明在实验系统中是CD36的高亲和力内源性配体。这些氧化脂质在氧化损伤和炎症条件下积累，并可激活CD36依赖性信号通路。尽管大多数证据来自巨噬细胞和血管炎症模型的研究，但哮喘患者气道中氧化应激和氧化磷脂的存在提示类似机制也可能参与气道微环境中的炎症信号传导。从这个角度来看，CD36通过调节先天免疫信号持续产生内源性危险信号，放大局部炎症网络。
5.3 CD36与巨噬细胞功能状态
巨噬细胞代表CD36可能影响哮喘发病机制的另一个重要细胞环境。作为气道中丰富的先天免疫细胞，巨噬细胞在组织稳态、炎症调节和细胞碎片清除中发挥关键作用。其显著的功能可塑性使其能够响应局部环境信号而表现出不同的激活状态。在过敏性呼吸系统疾病中，具有不同激活谱的巨噬细胞与嗜酸性粒细胞炎症、组织重塑和过度黏液分泌相关。CD36在巨噬细胞中高表达，并调节巨噬细胞生物学的多个方面，包括脂质摄取、外周吞噬和先天免疫信号传导。在特定实验条件下，CD36依赖性脂质处理可能影响巨噬细胞激活通路并促进与组织修复和T2免疫相关的表型。由于活化的替代性巨噬细胞可产生CCL17、CCL22、TGF-β和精氨酸酶-1等介质，CD36依赖性代谢通路可能间接调节下游T2炎症反应。然而，巨噬细胞相关CD36的大部分机制证据来自肺纤维化和其他非哮喘模型，其中CD36与氧化脂质处理和促纤维化巨噬细胞反应有关。这些机制是否与哮喘中的T2炎症相关仍不清楚。将巨噬细胞表达的CD36与过敏性气道炎症直接联系起来的证据因此有限，需要进一步研究其在哮喘中的疾病特异性作用。
5.4 CD36与嗜酸性粒细胞炎症的潜在相互作用
嗜酸性粒细胞是T2哮喘的标志性效应细胞，通过释放细胞毒性颗粒蛋白、脂质介质和细胞因子造成气道损伤。人类遗传学研究表明CD36与嗜酸性粒细胞炎症相关。携带保护性rs75326924变异的个体外周血嗜酸性粒细胞计数低于非携带者，表明CD36功能改变可能影响嗜酸性粒细胞相关信号通路。无论确切机制如何，这些观察结果支持CD36的影响超越了单一细胞类型的炎症网络。T2气道炎症涉及ILC2s和嗜酸性粒细胞之间的双向反馈回路：ILC2s产生的IL-5促进嗜酸性粒细胞募集，而活化的嗜酸性粒细胞增强ILC2s的效应功能。嗜酸性粒细胞来源的半胱氨酰白三烯（LTC4、LTD4和LTE4）主要通过CysLT1R快速诱导ILC2s产生IL-5和IL-13。这一反应进一步被前列腺素D2（PGD2）和上皮来源的警报素（包括IL-25、IL-33和TSLP）增强，导致ILC2激活的强效放大。其疏水性脂质骨架可能与CD36介导的脂质摄取通路重叠。在其他髓系细胞系统中，CD36可与PAFR等受体协同参与脂质相关炎症信号传导。然而，ILC2s中是否存在类似机制仍不清楚。临床上，抗IL-5治疗下持续存在的疾病加重可能反映了具有高CD36表达或增强脂肪酸氧化的ILC2s，从而维持独立于嗜酸性粒细胞的激活状态。总之，这些发现支持一个更精细的模型：CD36整合嗜酸性粒细胞-ILC2轴内的脂质介导信号，从而放大T2炎症反应。综合来看，CD36可能通过多种部分重叠的机制增强T2炎症反应。CD36在代谢、先天免疫和慢性炎症的交汇处发挥系统级调控作用。这一视角有助于解释为何影响CD36的遗传变异仍能影响疾病易感性。
6 CD36与气道重塑：炎症之外的emerging证据
6.1 气道重塑作为疾病进展的决定因素
虽然气道炎症仍是哮喘的关键特征，但气道壁的结构变化是疾病长期进展的根本决定因素。这些变化包括：上皮下纤维化；杯状细胞增生；气道平滑肌肥大；细胞外基质沉积；以及血管重塑。这些变化导致气流受限、肺功能下降，部分患者出现不可逆的气道狭窄。传统上，重塑被视为慢性炎症的下游结果。然而，基于间接证据，CD36可能作为连接炎症、脂质代谢和结构重塑的关键调节因子。尽管将CD36与哮喘气道重塑直接联系起来的证据仍然有限，但肺纤维化研究已表明CD36参与脂质代谢、巨噬细胞激活、TGF-β信号传导和细胞外基质重塑等多种纤维化过程。因此，类似的CD36依赖性机制可能促进哮喘中的结构重塑，这提供了概念基础。
6.2 CD36与TGF-β激活：潜在的纤维化通路
血小板反应蛋白-1（TSP-1）是一种基质细胞糖蛋白，以激活潜伏转化生长因子-β1（L-TGF-β1）的能力而闻名。研究表明TSP-1通过CD36将潜伏的L-TGF-β1锚定在肺泡巨噬细胞表面，从而促进其后续的蛋白水解激活。与此机制一致，体外系统和博来霉素诱导的肺纤维化模型表明，破坏TSP-1-CD36相互作用可减少L-TGF-β1激活并减轻胶原沉积。此外，CD36介导的氧化磷脂识别已被证明可激活Src家族激酶（包括Lyn）并增强巨噬细胞中的促纤维化信号传导。在实验模型中，CD36基因缺失可部分保护免受纤维化。总之，这些发现表明CD36可能是纤维化环境中TGF-β依赖性组织重塑的潜在调节因子。尽管哮喘中的气道重塑在性质上不同于间质性纤维化，但两者都涉及细胞外基质沉积和TGF-β驱动的结构变化。因此，纤维化模型的发现提示CD36依赖性信号通路也可能参与气道重塑。然而，目前缺乏支持哮喘患者气道中存在功能性TSP-1/氧化磷脂-CD36-TGF-β轴的直接证据，其与人类疾病的相关性仍不清楚。
6.3 CD36与血管重塑
血管重塑是慢性哮喘的一个特征性但常被忽视的方面。血管密度增加、内皮细胞活化和血管通透性增强导致气道壁增厚，并促进炎症细胞募集到气道微环境。血管生物学证据表明CD36在血管生成中发挥复杂且背景依赖的作用。通过与TSP-1相互作用，CD36抑制内皮细胞增殖并促进凋亡，从而发挥抗血管生成效应。相反，在特定生理条件下，CD36介导的脂肪酸摄取可能支持内皮细胞代谢和组织修复。前者使用TSP-1，后者使用油酸（OA）。这表明CD36可能通过结合不同配体启动不同的信号通路。这些看似矛盾的发现表明CD36可能作为血管稳态的调节因子，而非简单的促或抗血管生成分子。有趣的是，携带保护性rs75326924变异等位基因的个体表现出较低的循环VEGFA水平，提示血管反应改变可能有助于解释与CD36功能降低相关的保护性表型。尽管尚未建立因果关系，但这一观察结果为在哮喘中进一步研究CD36介导的血管通路提供了间接支持。
6.4 CD36在炎症与结构变化界面中的作用
首先，CD36参与凋亡细胞的识别和清除（外周吞噬），这一过程对组织稳态和炎症消退至关重要。凋亡细胞清除受损可能导致持续性慢性炎症和异常组织修复。其次，CD36影响巨噬细胞功能状态和代谢适应，这两者都影响伤口愈合反应和细胞外基质更新。第三，CD36依赖性信号通路与调节TGF-β激活、血管生成、氧化应激和脂质代谢的通路相交汇。这些观察表明CD36可能作为连接慢性炎症与气道壁结构适应的分子桥梁。
7 转化机遇：CD36作为生物标志物和治疗靶点
CD36生物学向临床策略的转化代表了气道T2炎症研究的前沿。主要有两种治疗方法：阻断过敏原摄取和调节免疫代谢程序。同时，CD36在多组学层面的可及性使其具有作为精准医学生物标志物的潜力。
7.1 策略一：抑制CD36介导的过敏原摄取
靶向过敏原识别和内化的最早步骤在概念上对预防致敏和急性加重具有吸引力。体外研究表明SSO共价修饰CD36中的Lys164和Lys166，不可逆地阻断脂质结合口袋并阻止氧化脂质和过敏原的摄取。然而，由于其不可逆机制和对全身脂质代谢的干扰，SSO主要作为机制研究工具而非临床可用药物。近期努力集中在开发更具选择性的CD36活性调节方法，包括抑制性肽和抗体策略。CD36选择性肽EP80317已在动脉粥样硬化和心脏损伤的实验模型中显示出CD36依赖性保护效应。最近，一种全人源抗CD36单链可变区片段（scFv），称为D11，被鉴定出来并显示可结合CD36并抑制巨噬细胞和肝细胞模型中的配体摄取。D11减少了oxLDL诱导的泡沫细胞形成和脂质积累，为CD36介导的脂质感知可被治疗性调节提供了概念验证。然而，基于抗体或肽的CD36抑制是否能影响过敏性气道炎症仍属未知，需要进一步研究来确定CD36靶向在哮喘中的治疗相关性。
7.2 策略二：调节PPAR-γ-CD36代谢轴
在已确立的慢性T2炎症中，仅抑制过敏原摄取可能不足。靶向效应细胞代谢，特别是ILC2s，代表了一种替代方案。ILC2效应功能与PPAR-γ驱动的脂质代谢程序紧密耦合。PPAR-γ的全局调节具有挑战性；GW9662等拮抗剂可能诱导全身代谢紊乱，而噻唑烷二酮类虽具有抗炎效应但存在体重增加和液体潴留风险。靶向下游CD36提供了更窄
