综述：年龄与性别：重塑抗肿瘤免疫微环境与塑造个性化免疫肿瘤学的双重驱动因素

《Frontiers in Immunology》：Age and sex: dual drivers remodeling the anti-tumor immune microenvironment and shaping personalized immuno-oncology

　　

尽管癌症免疫治疗取得了突破性进展，但临床结局仍存在显著的个体间异质性，这使得宿主内在生物学变量的调控作用受到密切关注。越来越多的基础与临床证据表明，年龄和性别在决定肿瘤易感性、疾病进展以及抗肿瘤免疫微环境重塑中发挥关键作用。本综述系统阐述了年龄与性别这两个维度对抗肿瘤免疫应答及免疫逃逸机制的深刻影响。在年龄维度上，本文概述了由免疫衰老（immunosenescence）驱动的T/B淋巴细胞及固有免疫亚群的进行性功能衰退，并重点揭示了炎症衰老（inflammaging）及其相关衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）如何协同塑造免疫抑制性肿瘤微环境。在性别维度上，我们深入探讨了由性染色体基因组学（如X染色体失活逃逸和Y染色体丢失）、性激素网络、微环境代谢重编程以及宿主肠道微生物组构成的四大核心机制，阐明了驱动男性和女性固有免疫与适应性免疫差异的分子基础。总之，深入解析年龄和性别驱动的复杂免疫调控网络，不仅有助于阐明免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）治疗患者中观察到的疗效和毒性差异，也为未来开发“年龄定制”和“性别特异性”的个性化免疫肿瘤学策略提供了关键的理论基础与转化见解。

1 引言

近年来，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的癌症免疫治疗彻底改变了晚期恶性肿瘤的临床治疗格局。然而，大量临床实践和流行病学数据表明，患者对免疫治疗的反应率和生存获益存在深刻的个体间异质性。既往研究通常将这些差异归因于肿瘤突变负荷（TMB）或外部环境暴露（如吸烟、饮食习惯等可改变因素）。如今，越来越多的科学证据表明，宿主基础系统性生物学变量（尽管部分内分泌特征可在临床上加以调整）长期未被充分认识，它们与TMB等已知因素协同调控肿瘤微环境（TME）和治疗反应。

在众多内在宿主因素中，年龄和生理性别是最基本、最关键的两个生物学维度。它们不仅深刻塑造固有免疫和适应性免疫的基础发育轨迹，还在肿瘤发生、进展和免疫逃逸中发挥主导作用。本综述系统探讨了年龄和性别对抗肿瘤免疫应答的深刻影响。首先，阐明免疫衰老和炎症衰老如何在衰老宿主中协同构建免疫抑制微环境；随后，从性染色体基因组学、性激素网络、代谢重编程和宿主微生物组四个核心维度深入剖析性别二态性介导的免疫逃逸机制。通过全面解码这两个核心变量，本综述旨在为未来开发“年龄定制”和“性别特异性”的个性化免疫肿瘤学策略提供关键理论基础。

2 年龄相关的免疫重塑：免疫衰老与肿瘤免疫逃逸

宿主年龄是决定肿瘤发生、疾病进展和免疫治疗疗效的核心不可修饰生物学变量。流行病学数据一致表明，绝大多数恶性肿瘤本质上是年龄相关疾病，其发病风险随年龄增长呈指数上升。这种年龄依赖性肿瘤易感性的生物学根源在于宿主免疫系统随时间推移发生的进行性、不可逆的结构重塑和功能衰退——即“免疫衰老”。同时，衰老宿主常伴随一种全身性、低级别、持续性的慢性无菌炎症状态，称为“炎症衰老”。在肿瘤演进过程中，免疫系统的功能性“退化”（衰老）和异常“过度激活”（炎症）在TME内相互交织、协同作用。这种相互强化的循环不仅严重损害宿主对恶性突变细胞的早期免疫监视，还通过募集复杂的免疫抑制细胞网络为肿瘤免疫逃逸提供高度肥沃的土壤。

2.1 免疫衰老的核心特征及其与抗肿瘤免疫的关联

衰老被认为是绝大多数已知恶性肿瘤的主要危险因素。衰老过程的标志是免疫系统的结构重塑和功能失衡，深刻影响固有免疫和适应性免疫。在固有免疫组分中，功能缺陷主要表现为中性粒细胞生成减少、吞噬和趋化能力下降、凋亡易感性增加。树突状细胞（DCs）作为最强大的专职抗原提呈细胞，在老年人中其数量下降，抗原摄取、内吞和干扰素产生能力受损，共刺激分子（如CD80、CD86）表达下调，导致初始T细胞无法有效活化，抗肿瘤免疫启动严重受阻。自然杀伤（NK）细胞随年龄增长出现颗粒胞吐受损、活化信号通路缺陷，细胞毒性和细胞因子分泌显著下降，天然细胞毒性受体（NCRs）（如NKp30、NKp46、NKp44）表达全面下调，削弱其识别和杀伤肿瘤细胞的能力。巨噬细胞在衰老相关细胞因子和局部炎症介质持续累积的驱动下，促炎基因表达显著上调，极易向促肿瘤的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）表型极化，并分泌独特的促肿瘤SASP因子（包括BMP2、IL-10、CCL2、CCL7、CCL8和CXCL13），形成强大的免疫抑制屏障，加速肿瘤增殖与进展。

适应性免疫系统的衰老往往更为显著，是老年人抗肿瘤免疫缺陷的主要因素。T细胞衰老构成免疫衰老的核心成分。胸腺持续退化导致初始T细胞库缩小、T细胞受体（TCR）多样性下降、记忆T细胞亚群失衡。T细胞随年龄增长下调CD28分子，出现CD4⁺CD28^-和CD8⁺CD28^-亚群，这是复制性衰老的标志。肿瘤抗原特异性CD8⁺T细胞的功能耗竭和数量下降是老年个体肿瘤加速生长和免疫治疗抵抗的关键指标。值得注意的是，将年轻小鼠的抗原特异性T细胞过继转移至老年小鼠，可有效抑制肿瘤扩张并恢复对PD-1阻断治疗的敏感性。衰老T细胞不仅细胞因子分泌减少，还上调抑制性受体（如PD-1、CTLA-4、LAG-3）和免疫抑制酶（如CD39）的表达。需要区分衰老与耗竭：衰老是不可逆的细胞周期停滞，通常对ICIs不敏感；而耗竭是TME内抗原驱动的功能障碍，可被ICIs逆转。老年患者中这两种状态常重叠，严重加剧免疫治疗抵抗。衰老T细胞获得SASP，释放可溶性因子广泛募集髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Tregs），形成免疫抑制微环境。此外，衰老初始T细胞因CD45上调导致TCR激活阈值升高，限制效应细胞分化。衰老还损害线粒体代谢（尤其是脂肪酸氧化）并导致蛋白质稳态崩溃，成为T细胞功能恶化的基本分子机制。

B细胞同样经历显著的表型重塑和功能衰退。衰老过程中，初始B细胞稳态受损（可能与BAFF/BLyS水平下降有关），记忆B细胞持续积累，BCR库多样性受限。机制研究表明，衰老B细胞激活时关键转录因子E47诱导减少，导致活化诱导胞苷脱氨酶（AID）表达不足，直接造成抗体亲和力成熟受损和抗体介导的抗肿瘤免疫保护减弱。

2.2 炎症衰老：年龄相关慢性炎症对肿瘤免疫的调控

炎症衰老是指在衰老过程中无明显外源性感染刺激下出现的慢性、低级别、全身性无菌炎症状态。炎症介质合成和循环水平的持续升高严重损害适应性免疫功能，诱导并加剧免疫衰老；反之，免疫衰老进一步助长炎症扩散，形成自我放大的循环。驱动炎症衰老的机制主要包括：第一，衰老细胞的持续累积。衰老细胞虽已不可逆退出细胞周期，但持续分泌促炎细胞因子、趋化因子、蛋白酶和生长因子，即SASP。SASP在TME内主要发挥强效促肿瘤作用，不仅直接驱动癌前细胞和肿瘤细胞的恶性增殖，还诱导上皮-间质转化（EMT），加速肿瘤侵袭和远处转移。第二，肠道菌群失调。随年龄增长，肠道微生物总丰富度显著下降，有益共生菌（如梭菌目、双歧杆菌）减少，机会致病菌（如肠杆菌科）比例上升。年龄相关的菌群失调异常激活宿主固有免疫，诱发多种衰老相关病理。第三，线粒体功能障碍。线粒体DNA（mtDNA）缺乏组蛋白保护，损伤修复效率低，易发生突变和结构损伤。衰老过程中线粒体数量、形态和生理功能发生深刻改变，表现为线粒体膜电位下降、ATP合成不足、线粒体自噬受损、损伤mtDNA泄漏至胞质。这些改变共同导致损伤线粒体积累，进一步放大活性氧（ROS）生成并强力驱动SASP相关炎症级联反应。生长分化因子15（GDF-15）是反映线粒体功能障碍的关键生物标志物，在多种恶性肿瘤中表达水平可较正常生理基线骤升达200倍。

炎症衰老通过多种途径损害抗肿瘤免疫应答。首先，炎症衰老触发大量炎症介质全身性释放，主要包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、C反应蛋白（CRP）和多种白细胞介素（如IL-6、IL-1受体拮抗剂[IL-1ra]、IL-18、IL-1β）。慢性炎症环境严重削弱适应性免疫系统消除炎症的能力，例如乳腺癌中IL-6升高不仅促进肿瘤进展，还与高龄和不良预后高度相关。其次，炎症介质、生长因子、细胞因子和趋化因子的过载可直接刺激肿瘤血管生成、介导肿瘤细胞侵袭转移、诱导多药耐药，并广泛募集Tregs和MDSCs等免疫抑制亚群，将TME重塑为深度免疫抑制状态。

值得注意的是，炎症衰老并非不可逆的绝对病理过程。生活方式干预可有效调节炎症衰老：规律抗阻训练和多组分运动干预可减轻慢性低度炎症；地中海饮食（富含多酚、不饱和脂肪酸和膳食纤维）被公认为最有效的抗炎饮食之一；睡眠质量和心理压力深刻影响全身炎症活性；严格体重管理和代谢干预可作为改善抗肿瘤免疫微环境的辅助策略；适量补充维生素D对绝经后女性整体健康有积极影响。

2.3 年龄对肿瘤免疫微环境和免疫治疗疗效的影响

TME是由多种免疫细胞、基质细胞、血管内皮细胞、脂肪细胞、细胞外基质（ECM）和可溶性因子组成的复杂动态生态系统。年龄增长显著重塑TME的免疫格局，使老年患者的微环境呈现典型的免疫抑制表型。一方面，肿瘤内抗肿瘤效应细胞（如CD8⁺T细胞、NK细胞、M1型巨噬细胞）浸润急剧减少并伴有严重功能耗竭；同时免疫抑制亚群（如Tregs、MDSCs、M2型巨噬细胞）大量富集。另一方面，TME内衰老基质细胞分泌大量SASP相关因子（如转化生长因子-β[TGF-β]和基质金属蛋白酶[MMPs]），强力驱动ECM异常重塑和交联硬化，形成物理屏障，严重阻碍效应免疫细胞深层浸润和免疫治疗药物有效递送。以CD8⁺T细胞为例，衰老CD8⁺T细胞在肿瘤病灶内的浸润丰度与多种癌症（包括肺癌、胃癌、肾细胞癌、胶质母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病）的不良预后显著正相关。

ICIs是多种晚期恶性肿瘤的核心治疗方式，但患者年龄对最终临床结局影响深远。尽管宏观数据显示老年（≥65岁）和年轻癌症患者均可从ICI治疗中获得生存获益，但大型回顾性分析（如Nebhan等2021年研究）表明，老年甚至高龄（≥85岁）患者的总体免疫治疗疗效（客观缓解率、无进展生存期）与年轻队列往往相当，严重免疫相关不良事件（irAEs）的发生率也不随年龄显著增加。然而，由于生理储备降低，老年患者irAE发生后停药率显著更高。老年患者表现出独特的外周免疫细胞组成：初始细胞毒性T细胞（TcN）、初始辅助T细胞（ThN）、B细胞和双阴性T细胞（DNT）比例显著降低，NK细胞比例代偿性升高；ICI给药后外周细胞因子反应幅度明显减弱；免疫细胞上免疫检查点分子（如PD-1、TIGIT）相对表达水平固有较高。在黑色素瘤队列中，年轻患者免疫治疗后无进展生存期（PFS）获益显著优于老年患者，这主要归因于老年群体免疫细胞功能的深刻衰退。

3 性别驱动的免疫重塑：抗肿瘤免疫异质性与治疗反应

根据国际癌症研究机构（IARC）发布的GLOBOCAN 2022数据，全球男性癌症终生死亡风险（约1/9）显著高于女性（约1/12）。这种显著异质性不仅广泛存在于非生殖系统肿瘤（如肺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌）的发生和进展中，还深刻影响肿瘤免疫治疗尤其是ICIs的最终临床疗效。即使在统计调整吸烟、饮酒、职业暴露等可改变变量后，性别带来的生存和免疫反应差异依然显著，提示宿主内在生物学特征是核心驱动力。男性和女性在固有免疫和适应性免疫基线水平上存在固有的“性二态性”，这是性染色体基因组学的先天印记、性激素内分泌网络的动态调控、全身代谢重编程以及宿主肠道微生物组的远端介导共同作用的深刻生物学后果。

3.1 性染色体及基因组差异对抗肿瘤免疫的影响

X和Y性染色体编码男性和女性之间最基本的遗传差异。女性细胞虽继承父母各一条X染色体，但为维持基因剂量平衡，在早期胚胎发育中启动表观遗传沉默机制，将一条X染色体高度凝聚并转录沉默，称为失活X染色体（Xi），即X染色体失活（XCI）。然而，这种转录沉默并非绝对，X染色体富集大量重要免疫调控基因，其中一部分可发生“XCI逃逸”。Toll样受体7（TLR7）是阐明该机制的典型范例。TLR7基因定位于X染色体，主要在浆细胞样树突状细胞（pDCs）、巨噬细胞、B细胞和特定T细胞亚群中高表达。TLR7激活后产生大量TNF和I型干扰素（IFN-I），强效启动固有免疫应答，并作为连接适应性免疫的桥梁，促进DC成熟、上调共刺激分子（CD80、CD86），增强抗原提呈能力和肿瘤特异性T细胞细胞毒功能。由于XCI逃逸，女性免疫细胞中TLR7实现双等位基因转录和表达，与男性单等位基因表达相比，这种基因剂量倍增效应使女性在遭遇肿瘤相关抗原时能更快速、更强烈地触发上述免疫级联反应。

KDM6A（又称UTX）基因同样位于X染色体，是“XCI逃逸”最稳定的基因之一，主要编码组蛋白H3K27去甲基化酶。KDM6A通过催化依赖机制（介导近端H3K4单甲基化和H3K27乙酰化）和催化非依赖机制（募集MLL3/4复合物至靶基因启动子或增强子）表观调控免疫相关基因表达。在免疫微环境中，KDM6A精细调控促炎与抗炎基因的转录平衡，深刻影响单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和辅助性T细胞的分化、极化和活化状态。KDM6A通过结合并激活NLRC5和CIITA的增强子区域（主要组织相容性复合体[MHC]的主调控因子），显著上调MHC I类和II类分子表达，维持肿瘤免疫原性。多种关键免疫相关细胞因子和趋化因子（包括CCL5、CCL7、CCL3、IFN-α2、FLT3L）的持续表达高度依赖KDM6A。小鼠模型中KDM6A基因消融导致肿瘤内多种免疫细胞（CD4⁺T细胞、CD8⁺T细胞、Tregs、NK细胞、粒细胞、单核细胞）浸润急剧减少。在细胞应激条件下，UTX蛋白还可通过TPR结构域竞争性结合G3BP1蛋白，破坏应激颗粒（SGs）的支架网络结构并触发其解体，发挥非催化依赖的抗肿瘤作用。凭借XCI逃逸，女性KDM6A基因稳定维持两个功能性表达拷贝，为女性提供独特的抗肿瘤免疫优势。

与女性X染色体的先天优势形成鲜明对比，Y染色体丢失（LOY）与男性肿瘤发生、进展和不良预后显著相关。该致病过程主要归因于Y染色体上关键抑癌基因（如TMSB4Y、KDM5D、UTY）的缺失。TMSB4Y突变或丢失不仅增强肿瘤细胞增殖，还诱导细胞膜组成改变，促进肿瘤免疫逃逸。KDM5D编码组蛋白去甲基化酶，其丢失异常升高靶基因启动子区域H3K4me3水平，显著增强肿瘤侵袭性。在TME重塑方面，携带LOY的肿瘤强力促进局部CD8⁺T细胞功能耗竭，主要由LOY诱导的免疫抑制性PD-L1阳性巨噬细胞大量富集驱动。LOY不仅发生在恶性细胞中，也高频出现于外周血和TME中的免疫细胞。TME中T细胞发生LOY导致Tregs功能异常增强，同时携带LOY的CD8⁺T细胞活化水平、TCR信号转导效率和细胞毒性特征显著下降，肿瘤杀伤能力大幅减弱。LOY通过系统性抑制效应免疫细胞功能并协同下调肿瘤细胞固有免疫原性，最终成为驱动男性肿瘤免疫逃逸的核心基因组事件。

3.2 性激素网络的动态调控与微环境免疫逃逸

雄激素主要通过雄激素受体（AR）信号通路对宿主免疫系统发挥广泛免疫抑制作用。AR在几乎所有免疫细胞亚群中均有表达。CD8⁺T细胞内源性表达高水平AR。AR过度活化不仅直接下调CD8⁺T细胞细胞毒和效应功能关键基因（如编码颗粒酶B的GZMB和编码干扰素-γ的IFNg）的表达，还异常调控其干性维持和向耗竭状态转变，严重阻碍CD8⁺T细胞有效增殖并加速其功能耗竭，强力驱动肿瘤免疫逃逸。在CD4⁺T细胞中，睾酮通过AR激活上调蛋白酪氨酸磷酸酶非受体1型（Ptpn1）的转录，抑制IL-12诱导的促炎信号级联，并抑制关键转录因子STAT4的活化，从而抑制Th1分化，同时促进IL-10等免疫抑制细胞因子分泌。在性别肯定激素治疗（GAHT）的跨性别队列中，外源性睾酮明显抑制CD4⁺T细胞向Th1和Th17表型分化，同时使其向免疫抑制性Tregs分化偏移。在肝细胞癌（HCC）模型中，雄激素激活NF-κB信号通路，增强NF-κB复合物与肿瘤细胞CCL2基因启动子区结合，显著上调CCL2产生，通过CCL2-CCR2趋化轴强力驱动外周Tregs募集和瘤内浸润，Tregs大量浸润通过直接抑制γδ T细胞抗肿瘤活性促进肿瘤免疫逃逸。在固有免疫组分中，AR信号同样充当“免疫刹车”：巨噬细胞中AR激活直接抑制促炎细胞因子IL-1β转录，并上调髓系细胞触发受体1（TREM1）表达，加剧微环境免疫耐受并促进癌细胞侵袭和远处迁移。

雌激素主要通过特异性雌激素受体（ERs）发挥生物学功能，包括经典核雌激素受体（nERs，主要为ERα和ERβ）和膜结合雌激素受体（如G蛋白偶联雌激素受体[GPER，又称GPR30]）。在TME中，雌激素信号常呈现复杂“双刃剑”效应。一方面，ER阳性转移性乳腺癌样本中CCL2和SPP1阳性巨噬细胞大量富集，呈深度免疫抑制倾向；原发肿瘤样本则主要富集具有抗肿瘤潜力的FOLR2和CXCR3阳性巨噬细胞。ERRα参与肿瘤细胞代谢重编程，在缺氧条件下下调NLRP3表达以抑制炎症小体活性，赋予肿瘤细胞凋亡抵抗，同时激活糖酵解限速酶加速糖酵解代谢，诱导子宫内膜癌（ECs）焦亡抵抗。另一方面，大量研究证实雌激素在多种非生殖系统肿瘤中发挥强效抗肿瘤免疫激活作用。女性结直肠癌（CRC）中，雌激素不仅直接诱导肿瘤细胞凋亡，还显著上调CD8⁺T细胞中EOMES基因调控网络，大幅增强其免疫介导的细胞毒功能，同时B细胞抗原提呈能力及其与T细胞MHC-I分子相互作用显著增强。ERβ在抗肿瘤免疫中作用关键：ERβ敲除小鼠模型中巨噬细胞局部浸润异常增加，而效应T细胞和NK细胞浸润严重受损；临床观察数据证实肿瘤组织中ERβ mRNA表达水平与良好预后显著正相关。动物实验表明，雄性恒河猴接受外源性雌激素后，不仅有效抑制内源性睾酮分泌，还显著增强全身T细胞活化，提示超生理水平雌二醇（E2）可能作为新型免疫增敏剂具有潜在临床价值。

3.3 肿瘤微环境中的代谢重编程与性别分化

TME内碳水化合物、氨基酸和脂质的异常代谢不仅直接驱动肿瘤细胞恶性增殖，还深刻决定TME内免疫生态的动态平衡。这种代谢重编程表现出显著的性别二态性。在脂质代谢方面，25-羟基胆固醇（25HC）水平存在明显性别差异，雌性小鼠中其丰度显著高于雄性。TME中乳酸积累、酸性环境和IL-4、IL-13等细胞因子协同上调肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中胆固醇25-羟化酶（CH25H）表达。升高的25HC可抑制TAMs的免疫抑制性极化，因此女性体内天然较高的25HC丰度有助于减轻TAM介导的免疫抑制，增强CD8⁺T细胞瘤内浸润并维持其细胞毒性活化。在氨基酸代谢层面，肝细胞癌（HCC）临床研究发现男性患者异常积累的高水平组氨酸上调BUD23基因表达，同时下调MIF、CLEC和MHC II类分子等多种关键免疫信号通路，直接驱动巨噬细胞向免疫抑制亚群极化，并迫使CD8⁺T细胞进入严重耗竭状态。基于TCGA数据库的分析表明，沉默BUD23可有效逆转该代谢缺陷并重振免疫细胞活性。此外，细胞外囊泡（EVs）介导的表观遗传与代谢串扰也受性别因素调控。例如，circPETH是从TAMs经EVs转移至HCC细胞的环状RNA，通过促进PKM2催化的ALDOA-S36磷酸化加速HCC细胞糖酵解，并增加SLC43A2 mRNA的HuR依赖性稳定性，导致肿瘤细胞大量劫持TME中的甲硫氨酸和亮氨酸，使细胞毒性CD8⁺T细胞陷入严重氨基酸“代谢饥饿”，最终摧毁抗肿瘤免疫。在非编码RNA（包括miRNAs、lncRNAs和circRNAs）调控方面，性激素作为最上游的主调控因子，系统塑造肝脏局部转录组和表观遗传景观，广泛影响代谢相关非编码RNA的转录和表达。

3.4 宿主肠道微生物组的性别驱动重塑与远端免疫调控

宿主肠道微生物组的组成和功能深受性激素调控，这一现象被科学界广泛称为“微生物性别组”（Microgenderome）。在重塑TME方面，雌激素和雄激素对肠道微生物组呈现截然相反的演化轨迹。雌激素通常减轻局部肠道炎症、逆转全身免疫抑制、增强微生物组多样性和有益共生菌丰富度，并有效减少机会致病菌富集；雄激素则倾向于破坏肠道微生物稳态、加剧结肠炎症和肿瘤生长，最终损害肿瘤免疫治疗临床疗效。研究表明，雌激素可显著降低厚壁菌门/拟杆菌门（F/B）比值并优化群落多样性指数（Shannon和Simpson指数）。外源性雌激素补充的雄性小鼠中，共生菌定植丰度有效增加，结直肠癌风险大幅降低。

肠道微生物组对肿瘤免疫的远端调控主要依赖其多样化的高活性代谢产物库，包括色氨酸衍生物、初级/次级胆汁酸、氧化三甲胺（TMAO）和短链脂肪酸（SCFAs）。这些微生物来源的代谢物可经体循环进入TME，系统重塑其中的多种免疫和基质组分。这些关键代谢物的产生轨迹同样高度性别特异。例如，肠上皮中的单羧酸转运蛋白1（MCT1）以严格性别依赖方式调节宿主葡萄糖稳态，雌激素治疗干预可有效抵消MCT1缺陷引起的葡萄糖代谢紊乱。在临床抗肿瘤治疗层面，肠道微生物组的性别二态性直接转化为治疗反应的异质性。宏基因组分析显示，女性患者中富集的特定肠道微生物群落与增强的雌激素信号和更稳健的干扰素（IFN）介导抗肿瘤免疫应答高度相关；而男性中富集的特定分类群则呈现截然相反的免疫抑制模式。体外共培养实验证实，这些性别偏向的肠道微生物可直接调节肿瘤细胞的化疗敏感性。此外，必须区分生物学性别与社会文化性别：与性别相关的生活方式差异（如饮食偏好、饮酒模式、职业压力）也可独立深刻塑造肠道微生物组组成，为TME重塑增加另一层复杂性。

4 年龄与性别的串扰：生殖衰老与内分泌干预

4.1 生殖衰老相关激素波动及HRT对免疫微环境的重塑

剧烈的激素波动，尤其是女性绝经期和男性更年期，对宿主免疫格局和肠道微生物组产生深刻影响。绝经后女性全身雌激素水平骤降，导致相对雄激素过多状态。生殖衰老和雌激素信号骤降后，先前由XCI逃逸和雌激素协同赋予的女性偏向性固有抗肿瘤免疫优势显著减弱。以三阴性乳腺癌（TNBC）为例，绝经前患者预后通常优于绝经后患者。基因通路分析显示，绝经前状态上调MHC介导的抗原提呈、T细胞活化和分化、II型干扰素信号等免疫相关过程，同时下调致癌性PI3K-AKT和MAPK通路。细胞水平上，绝经前肿瘤显示更高的CD8⁺T细胞、成熟DC和巨噬细胞浸润。高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）中也观察到绝经前和绝经后状态之间的显著TME差异。此外，绝经期雌激素耗竭严重重塑肠道微生物组，导致F/B比值失衡和SCFA产生大幅减少。年龄增长和雌激素下降的双重打击显著降低有益菌丰度同时增加机会致病菌，损害肠道屏障和免疫防御功能，加剧全身炎症。男性更年期（andropause）睾酮水平下降同样触发肠道菌群失调和促炎细胞因子升高。在此背景下，激素替代疗法（HRT）作为绝经后患者的重要干预手段展现出巨大转化潜力。新兴证据表明，HRT可通过补充雌激素信号部分逆转生殖衰老诱导的全身免疫抑制，不仅有助于恢复外周免疫细胞稳态，还能重振TME内效应T细胞功能，有望增强免疫治疗效果。然而，外源性激素干预高度复杂，例如不当使用雌孕激素联合替代治疗可能反而增加绝经后女性脑膜瘤风险。

4.2 基因组缺失与个性化免疫内分泌治疗

在基因组水平，Y染色体丢失（LOY）与衰老密切相关，是男性癌症发病率增加的主要驱动因素。对前列腺癌、胰腺癌和结直肠癌男性患者外周血的分析显示，LOY比例可作为致癌作用和免疫逃逸的关键预测生物标志物。从临床结局角度看，性别驱动的机制差异转化为不同的治疗疗效。Conforti等人进行的临床试验荟萃分析有力表明，男性患者通常从ICIs中获得比女性显著更大的生存获益。机制上，女性虽通常具有更强的基线免疫应答，但其肿瘤往往适应性地发展出高度免疫抑制的TME，特征为Tregs、MDSCs丰度更高和抑制性检查点表达上调；男性肿瘤则常呈现T细胞排除表型和新抗原提呈受损。这一悖论现象提示，释放男性中由雄激素和LOY驱动的严重“免疫刹车”可能比试图克服女性患者中演化的复杂多层免疫抑制网络产生更显著的治疗反弹。

在内分泌干预方面，性激素被认为是影响免疫治疗疗效的最关键性别相关因素之一。雌激素可塑造免疫抑制性局部TME，导致大多数ER阳性乳腺癌患者对ICIs反应欠佳。临床前模型证实，化疗联合氟维司群（ER下调剂）可有效增强抗肿瘤免疫应答并提高ICI敏感性。雌激素水平的动态波动深刻影响性相关癌症的治疗结局。例如，早期ER阳性乳腺癌患者接受5年芳香化酶抑制剂（阻断雄激素向雌激素转化）延长辅助治疗可显著降低约25%的远处复发率。绝经前女性中，由E-钙黏蛋白、β-连环蛋白、ER-α和GRPR组成的雌激素增敏通路促进肿瘤发展，开发选择性GRPR拮抗剂和YAP1靶向药物有望改善年轻女性患者治疗结局。此外，绝经前胃癌患者卵巢成纤维细胞高表达ER，随后的雌激素刺激激活MDK（midkine）-LRP1信号轴，从而驱动胃癌卵巢转移。对于高度依赖AR信号的前列腺癌，雄激素剥夺疗法（ADTs）和抗雄激素药物是经典治疗手段。当男性患者及其肿瘤细胞表达ERα时，选择性雌激素受体调节剂（SERMs）可作为此类前列腺肿瘤的有效治疗药物。老年男性前列腺癌ADT研究表明，透皮雌二醇（tE2）补充不仅进一步抑制睾酮水平，还有效减轻LHRH激动剂诱导的雌激素缺乏副作用，同时规避口服雌激素相关的血栓栓塞风险。在肝细胞癌（HCC）中，雌激素可通过激活LCAT/HDL-C轴减少胆固醇生物合成，进一步介导肿瘤发展的性别差异，为肝癌的预防、预后判断和个体化治疗提供新型内分泌干预策略。

4.3 年龄-性别串扰总结

年龄与性别的串扰在生殖衰老期间最为显著。绝经期或更年期性激素骤降，加上LOY等年龄相关基因组改变，协同加剧免疫衰老和TME恶化。然而，这一高度动态的交汇点也为个体化医疗提供了关键治疗窗口。精准内分泌干预——如HRT、SERMs或ADTs——不仅有望逆转年龄驱动的免疫抑制，还可与ICIs协同作用，为真正个体化的免疫肿瘤学提供强大治疗武器库。

5 结论与未来展望

TME的重塑不仅由肿瘤细胞自身的基因突变决定，宿主基本变量——年龄和生理性别——在此过程中发挥关键“舵手”作用。本综述系统阐述了这两个维度的核心驱动机制。在年龄层面，免疫衰老驱动的T/B淋巴细胞和固有免疫亚群进行性功能衰退，与炎症衰老（SASP）驱动的慢性无菌炎症网络交织，最终在衰老宿主中构建强大的免疫抑制微环境。在性别层面，性染色体的遗传印记（如XCI逃逸和LOY）、性激素受体介导的转录调控、代谢网络和肠道微生物组的性别偏向性共同塑造了男性和女性抗肿瘤免疫表型的“二态性”。

深刻理解年龄和性别的免疫效应对于突破当前癌症免疫治疗瓶颈具有巨大转化价值。这两个核心变量不仅解释了为何相同ICIs在不同患者队列中产生显著不同的生存获益和irAEs，还暴露了传统“一刀切”免疫治疗策略的深刻局限性。例如，老年患者因整体免疫衰退和抗原识别受损，面临更高的原发性耐药和毒性挑战；男性患者虽遭受严重的雄激素驱动T细胞耗竭，但一旦ICIs释放“免疫刹车”，可能反而释放更显著抗肿瘤效应。

展望未来，实现真正“精准癌症免疫治疗”亟需基础研究和临床实践的范式转变。第一，临床前动物研究必须彻底摒弃单一性别模型（通常为年轻雌性）的传统做法，严格将“性别作为生物学变量”（SABV）纳入实验设计，并广泛采用自然衰老模型以真实重现临床患者的复杂免疫景观。第二，未来临床试验设计和数据报告必须强制要求基于年龄和性别进行分层统计分析，从而揭示差异化的疗效预测生物标志物。第三，基于年龄或性别特异性机制开发新型联合治疗策略——如ICIs联合靶向衰老细胞的衰老细胞清除药物（senolytics）、内分泌干预（如雄激素剥夺疗法或选择性雌激素受体调节剂[SERMs]）或性别特异性肠道微生物组调节剂——将为下一代个性化免疫肿瘤学开辟突破性路径。