《Frontiers in Nutrition》：Plant-food components at the microbiota–neuroinflammation interface: human evidence, translational limits, and sustainable dietary translation
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这篇叙述性综述评估了植物性食物成分和富含植物的膳食模式影响神经炎症的可信程度，以及这些机制是否能转化为神经学益处。感染被视为一种可能的起始暴露因素，神经炎症被视作一种依赖于具体情境的机制，而神经系统并发症则是临床结局。本研究通过定向文献检索和参考文献验证，优先
这篇叙述性综述评估了植物性食物成分和富含植物的膳食模式影响神经炎症的可信程度，以及这些机制是否能转化为神经学益处。感染被视为一种可能的起始暴露因素，神经炎症被视作一种依赖于具体情境的机制，而神经系统并发症则是临床结局。本研究通过定向文献检索和参考文献验证，优先纳入了原始人体试验、机制性研究和均衡的证据综合。最连贯的通路包括：特定植物化学物对小胶质细胞炎症信号传导（包括NLRP3相关过程）的调节，以及可发酵纤维经微生物产生短链脂肪酸（SCFAs），进而对肠道屏障功能、全身免疫状态和小胶质细胞稳态产生影响。细胞和动物层面的证据较为充分，但人体研究结果存在异质性。关于整体膳食模式和特定食物的随机研究报告了认知、血管、炎症和微生物组方面既有有利也有无效的结果。针对配方化姜黄素和白藜芦醇的试验显示的是选择性信号而非一致的疾病修饰疗效，这凸显了剂量、代谢、制剂和靶点结合等问题。目前仍缺乏直接的人体证据表明植物性食物能够预防或改变感染特异性的神经系统结局。研究的转化还取决于食品系统的条件：可负担性、文化接受度、本地可获得性、加工方式、安全性、环境负担以及被植物性干预所替代的食物。因此，植物性食物应被定位为营养充足且符合特定情境的可持续膳食的组成部分，而非普遍低影响的产物或临床护理的替代品。未来的研究应整合明确的食物暴露量、药代动力学、微生物功能、炎症和血管指标、神经系统结局、安全性、成本及环境指标。
1 引言
饮食与大脑健康通过代谢、血管、免疫和微生物途径的广泛网络相关联。然而，“植物性食物通常对大脑有益”这一命题已不再是一个足够精确的综述问题。水果、蔬菜、豆类、全谷物、坚果、种子、香草、香料和食用菌在成分上差异巨大，其效果不能从提取物的抗氧化能力或单一植物化学物的存在来推断。一个有用的综合必须区分暴露、机制、证据水平和结局。还必须将整体膳食模式的效果与纯化化合物的效果分开，因为食物结构、剂量、反复摄入、代谢和替代效应都会影响生物学反应。因此，本综述探讨功能性植物性食物是否可以通过确定的通路调节神经炎症，以及这些通路是否为神经韧性提供可信的支持。两个机制受到特别关注：第一，几种多酚和相关植物化学物在实验系统中影响核因子kappa B（NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和NLRP3炎症小体信号传导。这些通路影响参与小胶质细胞和星形胶质细胞反应的白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及其他介质的产生。第二，可发酵膳食纤维可以增加微生物产生的短链脂肪酸（SCFAs），特别是乙酸、丙酸和丁酸，它们影响上皮完整性、免疫调节和小胶质细胞成熟。这些通路在生物学上是连贯的，但生物学连贯性并不等同于已证实的临床疗效。细胞培养经常使用难以通过日常饮食达到的浓度。动物模型简化了复杂的人类暴露情况，可能无法再现合并症、多重用药或长期的饮食行为。观察性研究易受残余混杂因素的影响，因为对富含植物性饮食的高度依从性往往与教育水平、收入、体力活动、不吸烟、预防性医疗保健和其他有利行为聚集在一起。随机饮食试验改善了因果推断，但它们在持续时间、基线风险、依从性、对照饮食和结局选择上各不相同。因此，证据应分级呈现，而不是作为一系列同等说服力的发现来呈现。感染的作用也需要类似的严谨性。细菌、病毒和寄生虫感染可引发中枢或外周炎症反应，过度或持续的神经炎症可导致脑病、认知障碍、情绪变化、癫痫发作或其他神经系统并发症。然而，仅仅因为某种植物化学物在小胶质细胞中抑制了脂多糖（LPS）诱导的细胞因子，并不能证明某种食物或膳食模式能预防感染特异性的神经系统终点事件。LPS刺激是一种炎症模型，并非完整的活体感染、病原体清除、抗菌治疗或临床恢复模型。因此，本综述中与感染相关的部分被呈现为一般神经炎症框架的转化应用，并明确说明了外推的局限性。功能性植物性食物一词在此用于指可食用的植物源性食物或成分，它们能提供超出预防明显营养素缺乏的营养素和生物活性成分。食用菌是真菌，作为植物关联食物单独讨论。“功能性”并不意味着已证实有治疗效果。神经炎症指的是中枢神经系统内协调的免疫和胶质细胞反应；感染是一种病因学触发因素；感染相关的神经系统并发症是一种可能通过直接侵袭、血管损伤、全身性炎症、免疫失调或其相互作用而产生的结局。“疾病”一词保留给已确立的诊断，如阿尔茨海默病（AD）或帕金森病（PD），而“障碍”或“并发症”则用于更广泛的临床类别。
1.1 综述方法与证据评估
本文是一篇批判性叙述性综述，而非系统综述或荟萃分析。截至2026年7月，在PubMed、出版商数据库和引文链中进行了定向检索。检索组合包括plant food, functional food, polyphenol, flavonoid, curcumin, resveratrol, dietary fiber, short-chain fatty acid, microbiota-gut-brain axis, microglia, NLRP3, neuroinflammation, cognition, infection, sustainable diet, affordability and food system。对于临床主张，优先考虑经过同行评审的原始人体试验；使用原始机制研究来定义通路；当近期综述提供广泛综合时予以保留。参考文献标题、作者详细信息、期刊信息和DOI记录均与出版商或PubMed记录进行了核对。证据按层级进行评估。在充分对照的人体研究中，具有临床意义的神经系统结局比外周生物标志物、观察性关联、动物结局、细胞培养反应或计算预测得到更大的权重。诸如“预防”、“减少”或“改善”等说法仅在引用的研究直接测量了所述结局时才使用；否则，措辞仅限于“关联”、“机制支持”或“生物学合理性”。这种方法允许纳入异质性证据，同时防止实验效力、食物成分或网络药理学预测被呈现为已确定的人体功效。
2 神经炎症生物学中的原因、机制与结局
2.1 神经炎症作为一种情境依赖性反应
神经炎症既非一律有害，也非神经系统疾病的同义词。小胶质细胞和星形胶质细胞参与免疫监视、清除细胞碎片、突触重塑、代谢支持和修复。在急性感染或损伤期间，模式识别受体（PRRs）检测病原体相关或损伤相关的信号，并启动旨在遏制威胁的反应。当激活过度、消退不良或被反复放大时，问题便会出现。持续的细胞因子产生、活性氧和氮物种（ROS/RNS）、补体激活、谷氨酸处理改变和线粒体应激会损害突触并增加神经元脆弱性。这种动态解释比简单地将胶质细胞状态分为保护性和破坏性更为准确。外周炎症可通过循环细胞因子、内皮信号传导、迷走神经通路、室周器官和血脑屏障（BBB）功能的改变与大脑沟通。一项动物实验的系统综述发现，外周炎症挑战能强烈诱导小胶质细胞活化，尽管模式取决于刺激物、剂量和时间点。这一观察结果支持饮食介导的全身炎症状态调节的合理性，但并不证明饮食干预能在特定感染期间预防神经系统并发症。起始刺激和宿主反应必须一起研究。小胶质细胞活化常被描述为促炎和抗炎的二元词汇。现有证据表明存在更广泛的转录和功能状态谱系。因此，对于营养学研究，相关问题不在于某个化合物是否将小胶质细胞从一种固定表型切换到另一种，而在于它是否改变了炎症阈值、代谢能力、吞噬作用、细胞因子输出或与星形胶质细胞和内皮的相互作用。这一区别很重要，因为某些免疫活性对于病原体防御是必需的，而在活跃感染期间，广泛的免疫抑制可能适得其反。
2.2 血脑屏障与神经血管界面
血脑屏障由内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞终足和基底膜成分构成，调节血液与神经组织之间的交换。细胞因子、氧化应激、微生物产物和内皮损伤可改变紧密连接蛋白和转运功能，增加中枢神经系统（CNS）对外周炎症信号的暴露。因此，即使病原体未直接侵入神经组织，感染和全身性炎症也会影响大脑。无菌小鼠的实验工作也表明，肠道微生物群有助于血脑屏障的发育和通透性，尽管从无菌模型到人类饮食干预的转化必须保持谨慎。Braniste等人发现，与常规定植的小鼠相比，无菌小鼠的血脑屏障通透性更高，occludin和claudin-5表达更低；重新定殖降低了通透性并增加了紧密连接蛋白的表达。这些研究确立了小鼠中微生物群依赖的屏障调节，但它们并未量化植物性食物干预对人类的影响。神经血管耦合将神经元活动与局部血流和底物输送联系起来。内皮功能障碍、一氧化氮（NO）信号受损和血管炎症会降低这种适应性反应。富含植物的膳食模式可能通过不饱和脂肪、多酚、钾、纤维和改善的心血管代谢健康来影响这些通路。尽管如此，血管改善不应自动标记为直接的神经保护。在许多人体研究中，血压、内皮功能或炎症生物标志物是中间结局，它们与长期神经系统疾病的关系仍然是概率性的，而非决定性的。
2.3 微生物群-肠-脑轴
微生物群-肠-脑轴包括肠道微生物、肠道和中枢神经系统之间的免疫、内分泌、神经和代谢通讯。微生物代谢物包括短链脂肪酸（SCFAs）、吲哚衍生物、次级胆汁酸和由膳食多酚生成的化合物。这些代谢物可以影响上皮细胞、免疫细胞、肠内分泌信号和迷走神经通路。该轴也反向运作，因为压力、疾病、药物和自主神经活动会改变胃肠功能和微生物生态。将微生物代谢物与小胶质细胞生物学联系起来的证据尤其具有影响力。Erny等人证明，无菌小鼠的小胶质细胞不成熟且功能改变，而微生物短链脂肪酸有助于恢复小胶质细胞特征。Vailati-Riboni等人后来报道，膳食菊粉增加了小鼠盲肠短链脂肪酸，并部分抵消了年龄相关的小胶质细胞失调。这些研究支持从可发酵底物到微生物代谢物再到小胶质细胞反应的机制链。然而，它们并未确定对人类有效的剂量，也未证明粪便短链脂肪酸浓度反映了大脑的暴露情况。相关的动物研究表明，微生物代谢物可能具有分化的、情境依赖的中枢效应。Erny等人证明了无菌小鼠中小胶质细胞谱系不成熟和先天反应受损，并在复杂的重新定殖或短链脂肪酸暴露后得到部分恢复。相反，Sampson等人发现，在α-突触核蛋白（alpha-synuclein）小鼠模型中，微生物短链脂肪酸促进了小胶质细胞活化和运动异常。总之，这些研究否定了增加每种短链脂肪酸都统一具有神经保护作用的简单化假设。多酚也参与相互的微生物群相互作用。摄入的多酚有很大一部分到达结肠，在那里微生物转化产生较小的酚类代谢物。母体化合物及其代谢物可以改变微生物组成，而微生物组则影响全身暴露和个体间反应。感染、微生物失调、屏障功能受损和氧化应激可通过相互连接的免疫、代谢、神经和神经血管通路影响中枢神经系统。如表1所示，这些过程涉及外周到中枢的免疫信号传导、Toll样受体（TLR）和炎症小体激活、短链脂肪酸产生减少、膳食化合物的微生物生物转化以及血脑屏障功能障碍。表1还区分了强有力支持的机制证据与新出现的或间接的人体证据，强调仅凭微生物组成或中间生物标志物的改变并不能建立神经系统因果关系。
2.4 炎症小体、补体与胶质细胞串扰
炎症小体为感染相关信号和无菌性炎症应激提供了一个分子桥梁。NLRP3炎症小体可被增加NLRP3和前白介素-1β（pro-IL-1β）转录的信号通路启动，然后由可能包括钾离子外流、线粒体功能障碍、溶酶体损伤和活性氧的第二组细胞扰动激活。一旦组装完成，该复合物激活caspase-1并促进白介素-1β（IL-1β）和白介素-18（IL-18）的成熟。这一序列与营养学研究相关，因为几种植物化学物在实验系统中影响上游氧化还原和激酶通路。然而，区分抑制一个测量的炎症小体标志物与完全改变疾病轨迹至关重要。大多数饮食研究并未证明在人脑中实现了靶点结合，并且外周炎症小体指标不能假定代表小胶质细胞活性。补体系统是另一个具有保护和潜在损伤功能的免疫通路的例子。补体成分参与病原体识别和清除，而补体标记的突触在发育和疾病过程中可被小胶质细胞移除。在持续的炎症环境中，过度或时机不当的补体活性可能导致突触脆弱性。降低循环炎症标志物的饮食暴露不一定能使补体依赖的突触过程正常化。因此，补体被纳入框架作为胶质细胞和免疫串扰的一部分，而不是作为一个已证明临床疗效的饮食靶点。星形胶质细胞影响细胞外谷氨酸、离子平衡、抗氧化支持以及血管与神经元之间的代谢耦合。它们对感染或全身性炎症的反应受来自小胶质细胞、内皮细胞和浸润免疫细胞的信号塑造。活化的星形胶质细胞可促成细胞因子产生和神经递质处理改变，但它们也可能限制损伤并支持修复。这种功能多样性反映了对小胶质细胞旧有二元描述的局限性。因此，营养学研究应避免将单个星形胶质细胞标志物的减少解释为普遍有益。一个有用的结局组合应包括炎症介质、细胞代谢、屏障指标和功能性神经系统终点。星形胶质细胞特异性证据也支持需要区分细胞类型和代谢物。在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）中，Rothhammer等人报道，抗生素暴露加重了恢复期疾病，而补充微生物群来源的色氨酸代谢物通过星形胶质细胞芳烃受体（AhR）信号减少了中枢炎症。该模型展示了一条明确的微生物-代谢物-星形胶质细胞通路，尽管它既不是饮食试验也不是感染模型。小胶质细胞、星形胶质细胞和神经血管单位形成了一个交互网络。内皮激活可增加白细胞粘附和细胞因子运输；胶质细胞介质可改变血管通透性；代谢应激可增强所有三个区室的炎症信号传导。多酚、短链脂肪酸和抗氧化营养素可能影响该网络的部分环节，但其效果因细胞类型和暴露浓度而异。同一化合物可能在一个模型中具有抗炎作用，而在另一个模型中则无活性甚至具有破坏性。这种变异性不是否定机制研究的理由，而是需要精确报告细胞类型、模型、浓度、暴露时间和所测通路的理由。干预时机也至关重要。在炎症挑战前进行预防性暴露测试化合物是否改变易感性，而在挑战后给药则测试对已建立反应的修饰。许多临床前研究采用更容易控制的预处理设计，但与临床护理的可比性较差，在临床中饮食习惯先于疾病发生，而治疗决策在症状出现后做出。因此，研究应区分长期饮食调理、急性预处理和损伤后干预。将这些设计笼统地归入神经保护标签下会夸大证据的一致性。综上所述，炎症小体、补体和胶质细胞串扰的证据支持一个神经炎症的网络模型。它不支持声称一种抗氧化剂或一种抗炎食物就能关闭该过程的说法。功能性植物性食物更合理地应被理解为重复的、低强度的暴露，可能在更广泛的膳食模式内改变代谢和炎症阈值。这些变化是否大到足以影响临床神经系统结局仍然是一个实证问题，尤其是在严重感染期间，此时病原体因素、治疗时机、器官功能障碍和重症监护暴露可能主导生物学反应。
2.5 全身性炎症、代谢应激与神经系统脆弱性
全身性炎症可以在没有病原体直接进入中枢神经系统的情况下影响神经功能。细胞因子和微生物产物改变内皮信号传导、自主神经功能、睡眠、食欲和能量代谢。急性疾病行为可能是适应性的，因为它将能量重新分配给免疫防御，但持续性炎症可能导致谵妄、疲劳、情绪困扰或认知困难。这些结局是异质性的，并受年龄、虚弱、血管疾病、既往神经系统状态和全身性疾病严重程度的影响。因此，饮食研究应定义神经系统表型，而不是将所有感染后症状视为一个结局。代谢健康改变了这种关系。胰岛素抵抗、肥胖、高血压和血脂异常可提高基线炎症状态并损害内皮功能。富含植物的膳食模式可能通过改善这些上游状况间接降低神经系统脆弱性。这种间接介导在临床上很重要，但它不同于直接抑制小胶质细胞活化。综述应说明观察到的益处是通过血管风险降低、营养充足性改善、微生物代谢还是中枢细胞通路产生的。未能区分这些路径会造成现有研究无法提供的机制确定性印象。衰老增加了另一层复杂性，因为免疫反应、屏障完整性、血管功能和微生物群随时间而变化。老年人可能饮食多样性较低、吸收受损、患有多种共病且用药更多。他们也可能在感染后更容易出现谵妄和长期功能衰退。因此，膳食纤维部分抵消了小鼠年龄相关小胶质细胞变化的发现在生物学上是相关的，但转化需要测量基线饮食、虚弱程度、药物和感染严重程度而非仅年龄的人体研究。背景饮食决定了饮食干预的意义。向纤维贫乏、能量过剩的饮食中添加多酚丰富的食物，可能与用水果、坚果或豆类替代超加工零食产生不同的反应。在后一种情况下，益处可能源于添加和替代两者。饮食试验应记录对照组、总能量摄入和其他食物的变化。若无此信息，明显的生物活性效应可能是替代效应或整体饮食质量的改善。人体干预支持上游调节，但未能证明中枢介导。Wastyk等人将36名健康成人随机分配至高纤维或高发酵食品饮食组，持续17周。高纤维饮食增加了微生物组碳水化合物活性酶，但未改变预设定的细胞因子反应评分，而发酵食品增加了微生物多样性和降低了炎症标志物。这一对比表明，底物输送、基线生态和食品加工影响免疫反应。这种系统性视角恰当地缩小了主张范围。植物性食物可能支持一个对过度炎症不太容忍的代谢、血管和微生物环境。这一命题比关于治疗特定神经系统感染的声明更有力，因为它与大多数人体研究中实际测量的暴露和结局相一致。它也解释了为什么感染相关的神经损伤后来被作为该框架的一个应用而非主要组织类别来处理。
3 生物活性成分与食物源性底物
植物源性食物含有多种生物活性化合物，可能影响与中枢神经系统健康相关的神经炎症、氧化、代谢和微生物群介导的通路。如表2所示，主要类别包括多酚、可发酵纤维、类胡萝卜素、蘑菇源化合物、萜类、芪类、有机硫化合物和生物碱，其提出的作用涉及NF-κB、MAPK、核因子E2相关因子2（Nrf2）、炎症小体、微生物代谢物和氧化还原调节通路。表2还显示，尽管有大量的实验证据，但由于生物利用度低、代谢变异大、食物基质差异、制剂特异性效应以及全食物与浓缩补充剂之间经常不等效，临床转化仍然有限。
3.1 多酚与黄酮类化合物
多酚包含多个结构类别，包括黄酮类、酚酸、芪类和木脂素。食物来源包括浆果、柑橘类水果、葡萄、茶、可可、咖啡、豆类、全谷物、香草和香料。槲皮素、儿茶素、花青素、橙皮苷、白藜芦醇和姜黄素是常被研究的，尽管姜黄素化学上是一种二芳基庚烷类而非黄酮类。实验研究报告了对NF-κB、MAPK、Nrf2和炎症小体通路的调节，以及选定细胞因子的减少和抗氧化酶活性的变化。NLRP3是一个有用的焦点，因为它连接了微生物产物、线粒体应激、活性物种和白介素-1β成熟。Hung等人回顾了膳食植物化学物在神经模型中干扰NLRP3炎症小体启动或激活的证据。措辞必须保持选择性：大多数证据涉及细胞或动物中的分离化合物，而非普通消费的来源食物，且效果在多酚中并不一致。当前证据支持的主张是，选定的植物化学物在实验条件下可以调节NLRP3相关信号传导，而非所有多酚丰富的食物都能抑制人类神经炎症。黄酮类化合物也可能影响微生物群并被转化为具有不同吸收和生物活性的代谢物。这使得仅从食物成分表推断暴露变得困难。尿液或血浆代谢物可以改善暴露评估，但许多试验并未测量它们。因此，当体外实验使用未代谢的分子且在循环中无法维持的浓度时，母体化合物的临床相关性可能被高估。对照人体数据说明了可测量的效果和结局特异性。Desideri等人比较了约990、520和45毫克/天可可黄烷醇对90名轻度认知障碍（MCI）老年人的影响，为期8周。高剂量和中剂量组的连线测验（Trail Making Tests）完成速度快于低剂量组，但简易精神状态检查（MMSE）得分无差异。胰岛素抵抗的改善解释了约40%的复合认知评分变异，支持血管-代谢介导而非已证明的大脑炎症抑制。一项关于枸杞和南非醉茄提取物的比较研究提供了细胞水平的证据，但不是临床试验。Zhang和Wang报告了在大鼠神经干细胞和MPP+挑战的神经元细胞模型中增殖增加和死亡减少。该研究支持关于细胞神经保护和提取物组合的假说；它并未建立人体疗效、安全性、剂量或脑部暴露。同样，Yao的网络药理学分析将枸杞成分与衰老相关靶点联系起来，但计算靶点网络仍是假说生成而非生理学证据。
3.2 膳食纤维与益生元
膳食纤维包括化学和生理上多样的碳水化合物，能抵抗小肠消化。发酵性、粘度、颗粒结构和食物基质决定了纤维如何影响转运、血糖、微生物生态和代谢物产生。豆类、燕麦、大麦、水果、蔬菜、全谷物、坚果和种子提供可溶性和不溶性纤维的混合物。抗性淀粉、菊粉型果聚糖和选定的低聚糖常被用作益生元底物。最连贯的神经通路不是纤维对大脑的直接作用，而是一个涉及微生物发酵、短链脂肪酸、上皮和免疫反应以及下游神经免疫信号传导的序列。丁酸盐在足够浓度下可以支持结肠上皮能量代谢和紧密连接功能，并能抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）。乙酸盐和丙酸盐也参与宿主代谢和受体信号传导。净效应取决于剂量、底物、微生物群落、肠道区域和宿主状况，因此“短链脂肪酸越多总是越好”的通用说法是不合理的。在铅暴露啮齿动物模型中，膳食纤维减弱了微生物群紊乱和神经炎症指标，但该模型并未建立一般的人类效应。人体证据仍然不如动物证据直接。粪便短链脂肪酸受产生、吸收和转运的影响，较高的粪便浓度不一定意味着更高的宿主暴露。因此，干预研究应在可行的情况下将饮食记录与血浆或门静脉相关代谢物、微生物功能指标、屏障标志物和神经系统结局结合起来。目前的证据支持纤维作为神经炎症脆弱性的一个合理上游调节因子，而非神经系统疾病的已证实治疗方法。关于饮食微生物群干预的综述得出了相同的结论：机制合理性超过了疾病特异性的人类证据。在Meslier等人进行的82名参与者、8周等热量试验中，地中海饮食分配降低了血浆胆固醇并改变了微生物碳水化合物降解通路，但未测量神经系统结局。Nagpal等人进行的一项17名参与者的交叉初步研究发现，为期6周的改良地中海-生酮饮食和美国心脏协会（AHA）饮食产生了不同的微生物组和粪便短链脂肪酸谱，并与脑脊液（CSF）阿尔茨海默病生物标志物相关。样本量小和相关性中介分析排除了因果性的神经系统结论。
3.3 类胡萝卜素、维生素与矿物质
植物性食物提供维生素C、叶酸、钾、镁和类胡萝卜素，而坚果和种子提供维生素E和矿物质。这些营养素有助于正常的抗氧化防御、一碳单位代谢、膜稳定性和免疫功能。纠正缺乏在生物学上很重要，但这不应与超过营养需求的药理学补充相混淆。营养丰富饮食与认知之间的观察性关联可能反映了整体的食物模式，而非孤立的抗氧化剂。大型补充研究和系统综述并未一致地重现抗氧化剂假说预期的认知益处。维生素E未能延缓Petersen等人试验中从轻度认知障碍（MCI）向阿尔茨海默病（AD）的进展，并且在女性抗氧化剂心血管研究（WACS）中，长期补充维生素E、维生素C和β-胡萝卜素并未减缓处于心血管风险的女性的认知变化。这些发现并未否定富含抗氧化剂食物的价值，但它们表明改善氧化应激生物标志物或提供高剂量抗氧化剂并不是神经保护的充分证据。大型试验为孤立抗氧化剂的声明提供了重要的反面证据。Petersen等人将769名遗忘型轻度认知障碍（aMCI）参与者随机分配到维生素E、多奈哌齐或安慰剂组，为期3年；维生素E并未降低向阿尔茨海默病的进展风险。Kang等人对2,824名老年女性进行了平均5.4年的认知随访，未发现维生素E或β-胡萝卜素能减缓认知变化，维生素C也未改变纵向变化。这些阴性结果强化了营养素充足性、全食物模式与药理学补充之间的区别。因此，食物与补充剂之间的区别至关重要。全食物提供微量营养素以及纤维、水、不饱和脂肪和植物化学物，并且可以取代不太有利的食物。补充剂通常提供单一的暴露，剂量往往与膳食摄入无关。这种差异有助于解释为什么模式层面的饮食证据可以与阴性的单一抗氧化剂试验共存。
3.4 食用菌的生物活性成分
食用菌是真菌而非植物，但因其通常被纳入植物性功能性食品讨论中而予以保留。它们的成分包括β-葡聚糖、麦角硫因、酚类化合物、萜类、甾醇和其他多糖。β-葡聚糖可与先天免疫受体相互作用，而麦角硫因具有氧化还原相关特性。烹饪药用菌的研究仍以成分研究、提取物和临床前模型为主。适当的结论是，蘑菇成分为免疫调节和神经保护研究提供了机制候选物。证据不足以将食用菌置于其他食物组之上以预防神经系统疾病，并且浓缩蘑菇产品需要质量控制，因为物种鉴定、栽培、污染和提取会影响成分。因此，本节避免了早前的“蘑菇神经保护”类别，转而讨论定义的成分和证据边界。
3.5 萜类、生物碱与有机硫化合物
萜类存在于香草、香料、柑橘皮和可食用植物中。姜黄中的姜黄素、类胡萝卜素和多种精油成分通常被归入广泛的植物化学物讨论中，尽管它们在化学和药代动力学上差异很大。诸如咖啡因和胡椒碱之类的生物碱影响神经传递、代谢或吸收。大蒜和十字花科蔬菜中的有机硫化合物影响氧化还原和炎症通路。这些类别不应被当作可互换的抗氧化剂来讨论。姜黄素说明了转化问题。它在临床前研究中调节多个炎症靶点，包括小胶质细胞通路，但未配方的姜黄素口服暴露受限于溶解度差、快速代谢和消除。Azzini等人得出结论，临床前抗神经炎症证据很有希望，而生物利用度和缺乏稳健的人体试验仍是主要障碍。新型制剂可以增加测量的暴露量，但制剂特定的结果不能推广到用作烹饪成分的姜黄。白藜芦醇提供了一个平行的例子。它被吸收但被广泛代谢，导致母体化合物的全身利用率低。人体研究尚未一致地复制体外观察结果，部分原因是循环代谢物、剂量和组织暴露与细胞培养条件不同。这些局限性应缓和基于白藜芦醇丰富食物或补充剂的声明，并强化区分靶点结合与临床益处的必要性。制剂研究量化了为何食物和补充剂证据不能合并。Shoba等人报告，20毫克胡椒碱与2克姜黄素同服可使健康志愿者的短期姜黄素生物利用度提高约2000%，这表明暴露改变而非神经学疗效。在一项独立的42人研究中，每天1克白藜芦醇持续4周抑制了CYP3A4、CYP2D6和CYP2C9的表型指数，并诱导了CYP1A2活性。因此，暴露增强可以同时增加靶点结合和相互作用风险。
3.6 全食物基质、烹饪用途与联合暴露
一种生物活性化合物是在一个影响释放、消化、吸收和微生物转化的物理和化学基质中被消耗的。浆果、全谷物、豆类、坚果、香料或蘑菇的基质不同于胶囊或溶剂提取物。细胞壁可以限制即时释放，同时将物质输送到结肠；脂肪可以改变亲脂性化合物的吸收；加工可以增加或降低可及性；烹饪可以改变营养成分和适口性。这些因素使得食物成分成为生物暴露的不完整代理指标。一个列出多酚毫克数而不描述食物、制备方法和剂量的表格，因此可能暗示了一种不存在的精度水平。水果和蔬菜提供纤维、维生素、矿物质和植物化学物的混合物，而非孤立的抗氧化剂。浆果因其花青素而被频繁研究，柑橘类水果因其黄烷酮，叶菜因其叶酸、类胡萝卜素和其他成分。然而，神经学解释应保持结局特异性。一项试验可能测量记忆、执行功能、内皮反应或炎症标志物，一个领域的改善并不能确立广泛的神经保护。品种、储存、加工和背景饮食的变异进一步限制了跨研究的直接比较。坚果和种子结合了不饱和脂肪、纤维、蛋白质、维生素E、矿物质和多酚。它们对血管和心脏代谢的影响为大脑健康提供了一条间接途径，而其纤维和多酚可能与微生物群相互作用。Parilli-Moser等人的花生试验报告了健康成年人在选定记忆和应激反应方面的发现，但一项食物特异性研究不能确立预防认知衰退或感染相关神经损伤的依据。坚果证据最好在反复摄入、能量平衡和替代不太有利零食的更广泛模式中进行解释。豆类和全谷物同时提供可发酵底物、抗性淀粉、植物蛋白和微量营养素，因此它们的效果不能被狭隘的抗氧化模型所捕捉。Ye等人对药食同源豆科物种的结构多样性成分进行了编目；然而，许多条目涉及药用物种或制剂，这些不等同于普通份量的豆子、豌豆或扁豆。因此，化学证据支持候选机制，但并不意味着每一种豆类食物都能提供每种成分的临床有效剂量。香草和香料可以增加植物化学物多样性，但烹饪暴露通常远低于实验提取物中使用的剂量。姜黄提供姜黄素类，黑胡椒提供胡椒碱，大蒜提供有机硫前体，茶或咖啡提供多种酚类和生物碱。组合可以改变暴露；例如，胡椒碱常用于增加姜黄素生物利用度，但暴露增加也可能改变药物相互作用。因此，烹饪用途应与配方补充剂的使用在证据表和安全性声明中分开。发酵植物性食品增加了另一层复杂性，因为食用前的微生物加工可以改变代谢物、酸度和食物结构。然而，“发酵”并不自动意味着“益生菌”，并且一种产品不应被描述为微生物群恢复性的，除非它能证明存活的微生物、功能性代谢物或可重复的宿主效应。同样，益生元效应需要被宿主微生物选择性利用从而带来健康益处；它不应仅从纤维的存在推断出来。联合暴露可能是加性、协同、拮抗或仅仅是独立的。纤维可以支持代谢多酚的微生物群落，而多酚可以影响微生物生长和酶活性。不饱和脂肪可能改变亲脂性植物化学物的吸收，食品加工也可能改变两者。这些相互作用证明了模式层面研究的合理性，但也使得识别单一活性成分变得困难。协同作用应被视为一个需要析因或机制检验的假说，而非全食物的假定属性。食物基质视角也有助于调和看似矛盾的证据。一个大量摄入最低加工植物性食物的人群可能通过改善营养充足性、降低能量密度、改善血管风险和更大的微生物底物多样性而受益。含有一种成分的高剂量补充剂可能失败，因为它缺乏这些共同暴露，吸收差，到达错误的组织或激活补偿性代谢。相反，一种配方产品可能实现普通食物无法提供的药理学暴露，这意味着其有效性和安全性必须作为独立的干预措施进行评估，而不能用于验证食物声明。总之，这些食物基质、剂量和代谢约束解释了表2中巩固的证据分类。
