综述：克莱森-施密特缩合合成查尔酮中的绿色度量：一项小型批判性综述

《Frontiers in Chemistry》：Green metrics in chalcone synthesis via Claisen-Schmidt condensation: a critical mini review

　　

查尔酮是药物化学和功能材料中的重要结构骨架，通常通过克莱森–施密特缩合反应合成。近年来，研究人员提出了大量方法以提高该转化的可持续性，包括无溶剂条件、多相催化、替代溶剂以及过程强化策略。然而，缺乏标准化和定量的评估常常限制了所报道方法之间的有意义比较。本小型综述通过绿色化学度量的视角批判性地审视了可持续克莱森–施密特缩合的最新进展，特别强调了反应质量效率（RME）、过程质量强度（PMI）、E因子（E-factor）和比能耗（SEC）作为过程性能的互补描述符。通过在可比标准下分析代表性方法，本综述突出了报告实践中的不一致性，并识别了影响过程整体环境足迹的关键参数。除总结当前策略外，本文还讨论了方法学局限性、度量评估中常见的偏差来源，以及关于广泛采用方法实际可持续性的持续争论。最后，提出了关于标准化报告协议、更广泛整合能量相关度量以及采用数据驱动和面向生命周期框架的需求，以实现更可靠的基准比较和生物活性查尔酮更绿色合成路线的合理设计。

2 有机合成中的可持续性度量
本节介绍了绿色化学度量工具。反应质量效率（RME）定义为目标产物质量与反应物总质量之比，反映原料转化为产物的效率。过程质量强度（PMI）考虑过程中所有材料（包括溶剂、试剂和辅助物质）的总质量与产物质量之比，提供更全面的材料使用评估。E因子（E-factor）量化单位质量产物产生的废物量，适用于工业与实验室过程基准比较。然而，这些度量各有局限：RME未考虑溶剂和辅助物质，可能高估依赖非反应性材料的过程；PMI对系统边界敏感，尤其涉及溶剂回收或后处理步骤；E因子不区分废物类型，忽略毒性或环境持久性。单一度量的不批判使用可能导致误导性结论，应采用多种互补度量而非依赖单一指标。此外，比能耗（SEC）对于评估电辅助过程强化技术（如微波或超声辅助反应）尤为重要，但能量数据通常稀缺。标准化报告实践和统一计算协议（如绿色化学度量工具包）是迈向综合评估的第一步，而复合评估框架只有在一致报告普及后才能有效应用。

3 克莱森–施密特缩合的绿色策略
本节概述了多种提高可持续性的策略，包括无溶剂协议、多相催化、替代反应介质和过程强化技术。为客观比较，选取了提供足够实验信息以重新计算统一度量的代表性方法，并以传统均相KOH/乙醇体系作为基准。表1总结了各方法的反应条件和度量结果，其中材料效率和质量平衡采用统一标准重新计算。

3.1 传统方法
经典合成通常采用均相碱催化，如KOH/乙醇体系，在乙醇中于15–30°C反应12小时，产率97%。基准计算显示其RME为89.3%，但PMI为4.54，E因子为3.54，相对较高，这源于大量乙醇溶剂和均相碱的使用。该传统方法操作简单但反应时间较长，均相碱和有机溶剂消耗大，后处理操作贡献了显著的材料消耗和废物生成。这些局限性构成了定量比较的基线，表明传统方法在材料效率方面存在明显不足。

3.2 催化体系
3.2.1 固体酸/碱催化剂
以Amberlyst-15离子交换树脂为代表，在无溶剂条件下结合超声辐射，60°C反应1小时，产率98%，催化剂可重复使用4个循环。考虑催化剂重用后，RME为76.0%，PMI为1.61，E因子为0.61。该体系材料效率优良，但所用超声功率和极小反应规模导致SEC较高，且作者未报告每循环后的催化剂质量回收，限制了催化剂损失评估的严谨性。

3.2.2 纳米催化剂
MgO纳米粉末作为多相可回收催化剂，在无溶剂条件下微波辐射150°C反应120分钟，产率59%（基准反应），RME为54.3%，PMI为1.89，E因子为0.89。催化剂可重用5次且活性损失很小。虽然无溶剂和可重用性有利，但适中产率限制了整体性能；同时微波功率缺失需估算SEC，体现了纳米催化剂应用中度量计算的局限性。

3.2.3 替代催化介质
Tween-80胶束体系在水介质中45°C反应24小时，产率84%，RME为77.3%，PMI为1.41，E因子为0.41，在所评估方法中材料效率最高。该研究明确比较了常规与胶束体系，说明反应介质和系统边界定义对度量计算有显著影响。其他替代介质如离子液体、深共晶溶剂等，因缺乏溶剂用量、回收效率等完整实验信息，无法纳入统一的度量重算。

3.3 过程强化策略
3.3.1 微波辅助反应
采用生物炭基催化剂（BC-4）在微波辐射200W、60°C反应25分钟，产率93%，RME为79.9%，PMI和E因子分别为10.20和9.20，乙醇溶剂贡献显著。但SEC相对较低（4.3×10² kWh kg^-1），显示微波过程能量效率优势。该催化剂源自生物质废物，体现了可再生材料与微波激活的协同。

3.3.2 超声辅助反应
碱性掺杂活性炭催化剂在无溶剂条件下超声辐射30–50°C反应120分钟，转化率75%，RME为69.0%，PMI为1.83，E因子为0.83。材料效率良好，但SEC较高，反映较长辐照时间和设备特性。因此，超声辅助合成的环境优势应结合相应能量需求进行解释。

3.3.3 无溶剂机械化学方法
使用对甲苯磺酸（p-TSA）作为促进剂，无溶剂条件下研磨5分钟，产率97%，RME为89.3%，PMI为2.06，E因子为1.06。机械化学方法材料效率高，但p-TSA的化学计量使用使其非完全催化过程，且未报道实验能耗数据，无法比较SEC。

4 绿色度量与过程性能的比较分析
通过统一基准反应比较各方法，发现原子经济性因缩合化学计量而内在较高，差异主要源于溶剂、催化剂负载、辅助试剂和催化剂重用。产率单独不能预测可持续性：传统KOH体系产率最高（97%）且RME为89.3%，但其PMI和E因子较高（4.54和3.54），说明乙醇溶剂显著影响材料足迹。胶束体系PMI最低（1.41），Amberlyst-15次之（1.61），活性炭和MgO纳米粉分别为1.83和1.89。生物炭体系因乙醇用量大导致PMI高达10.20，但若排除溶剂则降至1.47，仅逊于传统基准（1.37）和胶束体系。这表明溶剂选择是资源效率的主导因素。催化剂重用评估不一致：有的通过产率监测循环性能，有的仅报告催化剂回收效率，质量回收数据缺失引入不确定性。SEC值跨越多个数量级（4.3×10²至5.5×10⁴ kWh kg^-1），反映小规模实验中设备标称功率的放大效应；微波辅助体系SEC较低，超声体系较高。分析表明，没有任何单一方法同时最大化所有度量；反应型度量（RME）反映转化内在效率，过程型度量（PMI、E因子）涵盖溶剂和辅助材料，二者应互补解读。

5 展望与未来方向
当前主要限制是可持续性指标报告不一致，如催化剂负载、回收、溶剂量和反应规模缺乏标准化。反应型度量（RME）与过程型度量（PMI、E因子）应互补解释，过程型度量对所有材料投入等同加权，未考虑毒性和环境风险，可结合溶剂选择指南等权重框架。采用基准反应和统一计算标准（包括催化剂分配、溶剂回收处理和纯化步骤定义）有助于提高比较可靠性。过程强化技术（如连续流、微反应器和自动化优化平台）的报告常集中于反应器性能和优化变量，缺乏质量清单，需弥合合成方法与过程工程之间的鸿沟。能量消耗应明确报告并在更接近工业规模下评估，目前毫摩尔级实验室反应导致SEC值失真。系统边界定义影响度量结果，标准化准则可提高可重复性。将质量度量与能量分析及生命周期评价结合，能考虑催化剂生产、溶剂制造和废物处理等上游下游影响，提供更全面的可持续性评估。这些观点与有机合成领域更广泛的趋势一致，即绿色化学度量需要透明报告和多种指标互补解释。

6 结论
本综述定量评估了克莱森–施密特缩合可持续方法，发现无溶剂催化体系通常在RME、PMI和E因子方面表现最佳，而溶剂和高催化剂负载常主导材料足迹。产率提高不一定转化为整体可持续性改善，需同时评估多种互补度量。不一致报告和有限能量数据是主要障碍。质量与能量度量整合为识别真正可持续方法提供框架，促进更绿色碳–碳键形成反应的发展。反应导向与过程导向度量的互补解释，比单独使用任何指标更能全面评估可持续性。