超重中国乳腺癌患者的基因组与转录组特征揭示了NOTCH2突变介导的内源性激素抵抗机制及其治疗策略

《Breast Cancer Research》：Genomic and transcriptomic landscape of overweight Chinese breast cancer reveals NOTCH2 mutation–mediated endocrine resistance and therapeutic strategies

　　

摘要

背景

肥胖（OB）和超重（OW）在乳腺癌患者中较为常见，并且与较差的预后结果相关，但它们对肿瘤分子结构的影响尚未完全了解。本研究旨在确定中国肥胖/超重乳腺癌患者的基因组学和转录组学特征，并识别与该人群相关的临床生物标志物和预后模型。

方法

我们对3924名中国乳腺癌女性的配对肿瘤-血液样本进行了靶向测序，以分析体细胞和生殖系变异，并进行了全面的临床病理学注释。同时，对236个肿瘤进行了转录组分析，以表征与体重指数（BMI）相关的生物学过程，并探索潜在的治疗脆弱性。

结果

肥胖/超重状态与较差的生存率显著相关，尤其是在激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR⁺/HER2^?）亚型中。在HR⁺/HER2^?肿瘤中，肥胖/超重患者表现出更高的FOXA1和ALK体细胞突变以及FANCA生殖系变异频率，而TP53和ARID1A体细胞变异在体重过轻/正常体重患者中更为常见。在肥胖/超重病例中，我们发现了20个不良预后突变，并开发了一个具有较强区分能力的生存模型。值得注意的是，NOTCH2突变已成为肥胖/超重患者不良预后的关键预测因子，尤其是在HR⁺/HER2^?亚组中。转录组分析进一步表明，NOTCH2突变肿瘤表现出药物反应受损和磷脂外排减少的特征，同时凋亡相关过程也有所减弱，这些肿瘤对他莫昔芬和帕博西替布的敏感性可能较低，提示其可能存在内分泌抵抗表型。

结论

这项综合性多组学研究揭示，较高的BMI与乳腺癌中的独特分子特征和不良临床结果相关，尤其是在HR⁺/HER2^?疾病中。我们的发现将NOTCH2确定为内分泌抵抗的潜在生物标志物，并为肥胖/超重乳腺癌患者的BMI适应性预后评估和个性化治疗策略提供了分子基础。

背景

肥胖（OB）和超重（OW）在乳腺癌患者中较为常见，并且与较差的预后结果相关，但它们对肿瘤分子结构的影响尚未完全了解。本研究旨在确定中国肥胖/超重乳腺癌患者的基因组学和转录组学特征，并识别与该人群相关的临床生物标志物和预后模型。

方法

我们对3924名中国乳腺癌女性的配对肿瘤-血液样本进行了靶向测序，以分析体细胞和生殖系变异，并进行了全面的临床病理学注释。同时，对236个肿瘤进行了转录组分析，以表征与体重指数（BMI）相关的生物学过程，并探索潜在的治疗脆弱性。

结果

肥胖/超重状态与较差的生存率显著相关，尤其是在激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR⁺/HER2^?）亚型中。在HR⁺/HER2^?肿瘤中，肥胖/超重患者表现出更高的FOXA1和ALK体细胞突变以及FANCA生殖系变异频率，而TP53和ARID1A体细胞变异在体重过轻/正常体重患者中更为常见。在肥胖/超重病例中，我们发现了20个不良预后突变，并开发了一个具有较强区分能力的生存模型。值得注意的是，NOTCH2突变已成为肥胖/超重患者不良预后的关键预测因子，尤其是在HR⁺/HER2^?亚组中。转录组分析进一步表明，NOTCH2突变肿瘤表现出药物反应受损和磷脂外排减少的特征，同时凋亡相关过程也有所减弱，这些肿瘤对 he saw the new moon.他看见新月了。