侧隔区中存在的tau-NLRP3神经-免疫环路是导致慢性疼痛与焦虑共病的原因

《Journal of Neuroinflammation》：A tau-NLRP3 neuroimmune loop in the lateral septum drives chronic pain and anxiety comorbidity

　　

摘要

外侧隔膜（LS）的兴奋性失衡已被认为是慢性疼痛与焦虑共病的重要神经基础。然而，这种失衡所引发的下游分子机制，以及LS内神经元与胶质细胞之间的双向相互作用，仍然知之甚少。通过使用完整的弗伦德佐剂模型（Freund’s adjuvant model），我们发现LS中GABA能神经元的兴奋性增强是慢性炎症性疼痛和共病焦虑的直接驱动因素。神经元激活会直接增加LS中tau蛋白的表达。神经元tau蛋白的过度表达或敲除分别会加剧或缓解疼痛过度敏感和类似焦虑的行为。前扣带回皮层的tau蛋白调控并未产生效果，这证实了LS的特异性。机制研究发现，过度活跃的神经元会释放tau蛋白，这些蛋白通过CX3CR1受体被小胶质细胞吞噬。被吞噬的tau蛋白会诱导NF-κB磷酸化并上调NLRP3炎性体（inflammasomes），从而分泌IL-1β。细胞外的IL-1β随后与神经元上的IL-1R1结合，增强神经元兴奋性，形成一个正反馈循环：神经元激活导致tau蛋白释放、小胶质细胞炎症反应以及神经元之间的相互敏感化。系统性给予可乐定（clonidine）可以破坏这一神经免疫轴，同时缓解疼痛和焦虑。这些发现揭示了一种新的神经免疫回路机制，该机制将神经元过度活跃与胶质细胞炎症联系起来，为针对这两种症状的双靶点干预策略提供了治疗基础。