纵向空间多组学技术揭示了在EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，连续使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗过程中肿瘤微环境的重塑过程

《Journal of Translational Medicine》：Longitudinal spatial multi-omics delineates tumor microenvironment remodeling across sequential EGFR-TKIs in EGFR-mutant NSCLC

　　

摘要

背景

在接受表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞肺癌（NSCLC）治疗并使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）的患者中，治疗耐药性是一个常见现象。然而，关于同一患者体内肿瘤微环境（TME）从基线到对第一代及第三代EGFR-TKIs产生耐药性期间如何变化的空间信息却十分有限。在此研究中，我们利用罕见的连续重新活检样本，构建了一个具有探索性、纵向性和空间分辨能力的图谱，旨在描述患者体内TME的重塑模式，从而为理论假说的提出提供依据。

方法

我们建立了一个患者匹配的队列，收集了基线（T0）、第一代EGFR-TKI耐药后（T1）和第三代EGFR-TKI耐药后（T2）的连续样本。通过GeoMx数字空间分析技术（DSP），我们分割了肿瘤富集区和基质富集区，并量化了相应的RNA和蛋白质表达谱。我们追踪了这些区域在时间上的异质性变化及免疫重塑过程，并探讨了早期重塑与后续T790M基因突变发生之间的关联。

结果

我们分析了6名患者共15个样本的数据。肿瘤富集区和基质富集区在转录水平及蛋白质表达上均存在显著差异。从T0到T1，空间异质性相对稳定；而从T1到T2，空间异质性增加，其中基质富集区的变化是导致异质性增加的主要因素。早期重塑表现为T细胞活化途径的丧失、中性粒细胞相关特征的减弱、髓系细胞的重塑增加以及抗原呈递功能的受损。纵向分析显示了免疫系统的双相变化过程：早期以髓系细胞重塑为主，后期则出现基质相关检查点重编程。早期空间重塑模式在随后获得T790M突变的样本与未获得该突变的样本之间可能存在差异。

结论

本研究为EGFR突变NSCLC患者在接受序贯EGFR-TKI治疗过程中TME的动态变化提供了初步证据。研究结果表明，空间异质性的扩大主要发生在晚期，并与基质改变相关；同时，免疫系统的重塑也具有阶段性特征。此外，本研究还提供了一个初步的空间图谱，并提出了可供未来验证的、具备时间特异性的假设。