利用预训练的Transformer模型，基于表位信息筛选T细胞受体β链CDR3候选序列

《Genome Biology》：Epitope-conditioned generation of T-cell receptor β-chain CDR3 candidates using a pre-trained transformer model

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摘要

背景

在基于T细胞受体（TCR）的免疫疗法开发中，优先选择针对特定肽-HLA目标的TCR候选分子是一个重要步骤，但目前这一过程仍严重依赖于繁琐且成本高昂的实验筛选。最近，生成式人工智能在蛋白质设计与工程方面展现了巨大的潜力。为此，我们提出了一种预训练的变换器模型——Epitope-Receptor-Transformer（ERTransformer），用于根据表位条件生成候选TCR β链CDR3序列。

结果

ERTransformer建立在EpitopeBERT和ReceptorBERT的基础上，这两种模型分别使用190万个表位序列和3310万个TCR序列进行训练。为了验证该模型的能力，我们为五种已知天然TCR对应的表位各生成了1000个候选TCR β链CDR3序列。这些候选序列与天然TCR β链的序列相似度较低，但仍保持了合理的CDR3长度、氨基酸组成以及保守的替换模式。此外，我们通过流式细胞术在特定的TCR/pMHC环境下进行了实验，发现所选人工TCR诱导的T细胞活化程度与天然TCR相当甚至更高。

结论

我们的研究表明，ERTransformer能够在特定的肽-HLA和TCR链背景下，扩展并优先筛选候选TCR β链CDR3序列，以供后续实验使用。